Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией
Определения
- ВИЧ-инфекция
- Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека
- ВИЧ-инфекция– медленно прогрессирующее антропонозное заболевание с контактным механизмом
передачи - Характеризующееся специфическим поражением иммунной системы (преимущественно
Т-хелперов)- В результате чего организм становится высоко восприимчив к оппортунистическим
инфекциям и опухолям, которые в конечном итоге приводят к гибели больного
- В результате чего организм становится высоко восприимчив к оппортунистическим
- АРВТ — антиретровирусная терапия
- Основной компонент лечения больных ВИЧ-инфекцией
- Цель АРВТ – увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных ВИЧ-инфекцией, предотвращение развития СПИДа
Список сокращений
- БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж
- ВК — врачебная комиссия
- Впервые выявленный пациент с туберкулёзом в сочетании с ВИЧ-инфекцией (новый
случай) – случай лечения пациента, который ранее не принимал противотуберкулёзные препараты
в виде курса лечения туберкулёза или принимал их менее 1 месяца - ВСВИС — воспалительный синдром восстановления иммунной системы, ассоциированный с
туберкулезом – первичная манифестация или прогрессирование туберкулеза в первые три месяца
начала АРВТ (чаще в первый месяц), в основе которых лежит восстановление активного
иммунного ответа на существовавшую до начала АРВТ скрытую инфекцию - ГКС – глюкокортикостероиды
- ИИ – ингибиторы интегразы
- ИП – ингибиторы протеазы
- Ко-инфекция (ТБ/ВИЧи) – наличие активного туберкулеза у больного ВИЧ-инфекцией
- Комбинированная противотуберкулезная и антиретровирусная терапия – этиотропная
терапия ко-инфекции (ТБ/ВИЧи) - Лекарственная устойчивость — устойчивость МБТ к любому (-ым) противотуберкулезному (-ым) препарату (-ам)
- ЛЖВ – люди, живущие с ВИЧ
- МБТ — микобактерии туберкулеза
- МГМ — молекулярно-генетические методы
- МЛУ — множественная лекарственная устойчивость – устойчивость к сочетанию изониазида и рифампицина независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам
- Монорезистентность – устойчивость только к одному противотуберкулезному препарату
- МРТ – магнитно-резонансная томография
- НИОТ – нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
- ННИОТ – ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
- НПВС — нестероидные противовоспалительные средства
- НТМБ – нетуберкулезные микобактерии
- НЯ — нежелательное явление — любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, произошедшее с пациентом в период проводимой лекарственной терапии
- ОДМ — обязательный диагностический минимум
- Пациенты с высоким риском МЛУ ТБ — впервые выявленные из контактов с пациентами, страдающими МЛУ ТБ, случаи повторного лечения, пациенты из социально дезадаптированных групп высокого риска
- ПМСП – первичная медико-санитарная помощь
- Полирезистентность – устойчивость к двум и более противотуберкулезным препаратам, но
не к сочетанию изониазида и рифампицина - После неэффективного курса химиотерапии – случай лечения ВИЧ-инфицированного пациента, предыдущий курс химиотерапии туберкулеза которого завершился исходом «неэффективный курс химиотерапии» или «перерегистрирован»
- После прерывания курса химиотерапии – случай лечения пациента, у которого предыдущий курс лечения завершился исходом «прервал курс химиотерапии»
- ПТС — противотуберкулезная служба
- ПТТ – противотуберкулезная терапия
- ПЦР – полимеразная цепная реакция
- Рецидив туберкулёза у больного ВИЧ-инфекцией – случай лечения пациента, у которого предыдущий курс химиотерапии был завершен эффективно, а затем был зарегистрирован повторный эпизод туберкулёза
- СКТ – спиральная компьютерная томография
- Устойчивость к рифампицину – лекарственная устойчивость МБТ к рифампицину независимо от лекарственной устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам, определенная любым методом ТЛЧ
- ШЛУ — широкая лекарственная устойчивость — сочетанная устойчивость к изониазиду, рифампицину, фторхинолону и канамицину и/или амикацину и/или капреомицину, независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам
- МАС — Mycobacterium avium complex
Диагностика
- Подход к диагностике туберкулёза у ВИЧ-инфицированных лиц (взрослых и детей) не отличается от такового у неинфицированных
- Однако эффективность такого подхода у людей, живущих с ВИЧ может иметь ограничения по следующим причинам:
- Клинические проявления, схожие с проявлениями туберкулёза лёгких, могут быть
связаны и с другими вторичными заболеваниями- Следовательно, менее специфичны для туберкулеза, чем у лиц с ВИЧ-негативным статусом
- Туберкулиновые кожные пробы у ВИЧ-позитивных лиц при иммуносупрессии обладают меньшей чувствительностью, чем у ВИЧ-негативных
- ВИЧ-инфицированные лица значительно чаще, чем ВИЧ-негативные, могут иметь
заболевания лёгких, обусловленные несколькими причинами- Это может маскировать ответ на противотуберкулезную терапию
- У ВИЧ-инфицированных лиц рентгенологические изменения в легких при туберкулезе могут быть схожими с другими вторичными и оппортунистическими заболеваниями
- Туберкулез, развивающийся у пациентов при значительной иммуносупрессии (уровень CD4+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл), часто носит генерализованный характер с одновременным поражением нескольких систем и органов
- Большинство ВИЧ-инфицированных детей заражаются вирусом перинатально
- Поэтому максимальная распространенность ВИЧ-инфекции среди детей приходится на младенцев и детей до 5 лет, которые составляют возрастную группу, где наиболее сложно выяснить причину острого или хронического заболевания лёгких, в том числе и туберкулеза
- У ВИЧ-инфицированных детей чаще встречаются другие хронические или острые лёгочные заболевания, чем у ВИЧ-негативных
- Клинические проявления, схожие с проявлениями туберкулёза лёгких, могут быть
- Все впервые выявленные больные ВИЧ-инфекцией(взрослые и дети) должны быть обследованы на предмет исключения активного туберкулеза и латентной туберкулезной инфекции
- Аналогичным образом всем больным туберкулезом должно быть предложено тестирование на ВИЧ с проведением до- и послетестового консультирования
Этапы диагностики:
1. Отбор лиц с клинико-рентгенологическими признаками, подозрительными на туберкулез, осуществляется тремя способами:
- Активно (при проведении планового флюорографического обследования у взрослых и массовой туберкулинодиагностике у детей)
- Проведение подросткам и взрослым флюорографического обследования, а детям туберкулинодиагностика 2 раза в год
- Однако по мере снижения количества CD4+ лимфоцитов (особенно когда количество CD4+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл) активное флюорографическое выявление туберкулёза органов дыхания теряет свою значимость Это связано с тем, что манифестация и течение туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией значительно отличаются от его начала и течения у лиц с сохранной иммунной системой. Для туберкулёза на фоне ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии характерна пневмониеподобная клиническая картина, нередко острое начало, бурное и быстрое развитие заболевания. Также пропорционально степени иммунодефицита снижается туберкулиновая чувствительность
- По активному скринингу четырех клинических симптомов: Скрининг должен проводиться при каждом обращении пациента за медицинской помощью в любое медицинское учреждение. При отсутствии всех обозначенных клинических симптомов наличие туберкулёза у больного ВИЧ-инфекцией с иммуносупрессией маловероятно. В свою очередь, лица с положительными результатами скрининга должны пройти диагностическое обследование для выявления либо активного туберкулёза, либо другого заболевания
- Кашель
- Лхорадка
- Ночная потливость
- Потеря массы тела
- При обращении за медицинской помощью в учреждения первичной медико-санитарной помощи (ПМСП)
2. При обращении больного ВИЧ-инфекцией за медицинской помощью в учреждения первичной медико санитарной помощи (ПМСП) проводят:
- Общий анализ крови
- Исследование количества CD4+лимфоцитов и РНК ВИЧ (вирусной нагрузки ВИЧ)
- Рентгенологическое исследование органов грудной клетки, включая (по показаниям) проведение спиральной компьютерной томографии (СКТ)
- УЗИ органов брюшной полости
- Консультацию врача-инфекциониста для исключения вторичных заболеваний
- 3-х кратное исследование мокроты на наличие кислотоустойчивых микобактерий (КУМ)
- Методом простой микроскопии
- Как минимум однократное исследование мокроты молекулярногенетическими методами для детекции ДНК МБТ Для проведения молекулярно-генетического исследования необходимо обеспечить транспортировку диагностического материала в специализированную лабораторию противотуберкулезной службы
- При подозрении на туберкулез внелегочной локализации
- Исследование биологического материала (ликвора, пунктата, экссудата, отделяемого свищей, мочи и др.) из предполагаемого очага туберкулеза на кислотоустойчивые микобактерии
- Методами микроскопии
- И молекулярногенетическое исследование для детекции ДНК МБТ Для проведения молекулярно генетического исследования необходимо обеспечить транспортировку диагностического материала в специализированную лабораторию противотуберкулезной службы
- Исследование биологического материала (ликвора, пунктата, экссудата, отделяемого свищей, мочи и др.) из предполагаемого очага туберкулеза на кислотоустойчивые микобактерии
- Консультацию врача-фтизиатра
Если диагноз не ясен, необходимо выполнить дополнительные методы исследования. Дополнительные методы исследования проводят в учреждениях ПМСП или специализированных диагностических отделениях противотуберкулезных учреждений
- При подозрении на туберкулез внелегочной локализации в учреждениях ПМСП проводится обследование, включающее следующие клинические исследования:
- Лучевое (рентгенологическое, томографическое)
- Ультразвуковое
- Магнитно-резонансное
- Или специальное, (с учетом пораженного органа) инструментальное исследование
- Осмотр врачом-специалистом с учетом локализации предполагаемого очага туберкулеза
- Инвазивные методы диагностики выполняются с целью получения биоптата пораженной ткани для его комплексного исследования с обязательным проведением следующих исследований:
- Цитологического
- Микробиологического
- Молекулярно-генетического
- Гистологического с проведением гистобактериоскопии с окраской по Цилю-Нильсену
- Пробная противотуберкулёзная тест-терапия (еx juvantibus)
- При подозрении на туберкулез и отсутствии достоверных маркёров специфического воспаления у больных ВИЧ-инфекцией в тяжелом состоянии назначают терапию еx juvantibus с применением четырех противотуберкулёзных препаратов основного ряда с обязательным включением рифампицина или рифабутина
- Состояние должно быть расценено как «тяжелое» при наличии хотя бы одного из следующих четырех признаков:
- Невозможность передвигаться без посторонней помощи
- ЧД 30 в мин. и более
- Пульс 120 в мин. и более
- Лихорадка 39º С и выше
- Тяжесть состояния у таких пациентов оправдывает назначение пробной противотуберкулезной терапии, не дожидаясь выполнения всего комплекса диагностических мероприятий с поиском достоверных признаков туберкулеза и/или альтернативных заболеваний на фоне проводимого лечения
- После получения всех результатов обследования пациента следует представлять на врачебную комиссию (ВК) для окончательного суждения о диагнозе и лечебной тактике
3. Обязательный диагностический минимум (ОДМ) обследования в учреждениях противотуберкулезной службы (ПТС):
- Лучевое рентгенологическое обследование Рентгенография грудной клетки цифровая или аналоговая, томографическое обследование (спиральная компьютерная томография ОГК или линейные томограммы, необходимость и объём которых определяет рентгенолог с учетом рекомендаций фтизиатра)
- Проведение СКТ ОГК особенно оправдано у больных с глубокой иммуносупрессией (CD4+лимфоциты менее 100 клеток/мкл) с подозрением на туберкулезный сепсис (при отсутствии изменений на рентгенограмме), а также при наличии диссеминации лёгочной ткани и внутригрудной лимфаденопатии (в том числе у детей)
- Микроскопия (минимум из 2-х проб)
- Посев мокроты на твердые и/или жидкие питательные среды (из 2-х проб)
- Идентификация культуры, выросшей на питательных средах, определение чувствительности микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам
- Молекулярно-генетическое исследование с определением лекарственной чувствительности как минимум к рифампицину
- При подозрении на туберкулез внелегочной локализации
- Микроскопия и посев иного диагностического материала(ликвора, экссудата, отделяемого из свища, асцитической жидкости, мочи и др.) при каждом заборе до установления диагноза на твердые и/или жидкие питательные среды для выявления микобактерий
- Молекулярно генетическое исследование с определением лекарственной чувствительности как минимум к рифампицину
- Идентификация культуры микобактерий, выросшей на питательных средах, определение чувствительности микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам
4. Дополнительное обследование в учреждениях противотуберкулезной службы (ПТС):
- Бронхоскопия с забором диагностического материала (биоптат, БАЛ) и его исследование:
- Микроскопия и посев на твердые и/или жидкие питательные среды
- Молекулярно-генетическое с определением лекарственной чувствительности как минимум к рифампицину
- Идентификация культуры микобактерий, выросшей на питательных средах, определение чувствительности микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам
-
- Консультация врача-инфекциониста для назначения или коррекции АРВТ в плановом порядке после получения результатов иммунного статуса и вирусной нагрузки
- Консультации других узких специалистов (психиатра, нарколога, ортопеда, окулиста и др.) по показаниям, исходя из имеющихся клинико-лабораторных данных
- Дополнительные методы лабораторной и инструментальной диагностики Например, УЗИ, ЭХО-КГ, СКТ/МРТ позвоночника, головного мозга и т.д. по общим показаниям, исходя из имеющихся клинико-лабораторных данных
→ Лабораторная диагностика
Выявление возбудителя Микроскопия, посев и ПЦР как минимум из двух образов мокроты, собранной до начала химиотерапии
- Достаточным основанием для этиологического подтверждения диагноза «туберкулез» может быть выявление микобактерий туберкулезного комплекса хотя бы в одном образце
- Классические микробиологические методы
- Метод окраски по Цилю-Нильсену (обязательно)
- Люминесцентная микроскопия (в лабораториях при количестве исследований 30 и более в день)
- Культивирование и идентификация M. tuberculosis с использованием как минимум двух разных по составу питательных сред (плотных — обязательно, жидких – настоятельно рекомендуется)
- Молекулярно-генетические методы (биочиповая, стриповая, картриджная технологии, ПЦР в режиме реального времени)
- Классические микробиологические методы
Дифференциация МБТ от НТМБ
- По особенностям роста культуры (скорость роста, пигментообразование) и биохимическим тестам (обязательно)
- При культивировании на жидких питательных средах проводится тестирование на контаминацию Микроскопия культуры с окраской по Цилю-Нильсену и посев на кровяной агар
- А затем принадлежность к микобактериям туберкулезного комплекса подтверждается молекулярными методами
- Молекулярные
- Иммунохроматографический тест, генетические методы ПЦР IS6110, стриповая технология, протеомный масс-спектрометрический анализ)
Определение лекарственной чувствительности (ЛЧ) возбудителя
- В случае выявления устойчивости к изониазиду или рифампицину дважды молекулярно-генетическими методами, исследование лекарственной чувствительности к этим препаратам не должны дублироваться методом посева
- Определение лекарственной устойчивости к препаратам резервного ряда проводятся после выявления ЛУ/МЛУ при проведении ТЛЧ к препаратам основного ряда
- При двукратном подтверждении устойчивости возбудителя к ПТП любыми методами, в дальнейшем исследование к этим препаратам может не проводиться
- Фенотипические методы — культивирование МБТ в присутствии противотуберкулезных
препаратов- На плотных средах методом абсолютных концентраций по числу выросших колоний
- На плотных средах методом абсолютных концентраций с применением нитратредуктазного теста
- На жидких средах — ВАСТЕС MGIT 960 методом пропорций
- Молекулярно-генетические методы — выявление специфических мутаций, связанных с резистентностью к определенным препаратам
- Определение лекарственной чувствительности МБТ к препаратам основного ряда (биочиповая, стриповая, картриджная технологии, ПЦР в режиме реального времени)
- Определение лекарственной чувствительности МБТ к препаратам второго ряда (биочиповая, стриповая технологии)
- Определение лекарственной чувствительности НТМБ
→ Лучевая диагностика
Общие задачи лучевой диагностики туберкулеза легких на различных этапах обследования и лечения пациента
- Диагностика и дифференциальная диагностика туберкулеза
- Определение клинической формы туберкулеза
- Оценка активности и распространенности процесса
- Мониторинг и контроль результатов лечения
Алгоритм лучевого обследования пациентов во время лечения:
- Рентгенография грудной клетки цифровая или аналоговая
- 1 раз в 2 мес. во время интенсивной фазы лечения
- 1 раз в 2 мес. — в фазе продолжения лечения по I, II, III режимам
- 1 раз в 3 мес. по IV и V режимам
- Внеочередная рентгенография грудной проводится при клинических проявлениях прогрессирования заболевания, а также в предоперационном периоде, в послеоперационном периоде на первые сутки и по необходимости
- Спиральная компьютерная томография (СКТ) органов грудной клетки для диагностики и уточнения характера изменений проводится по показаниям
- А также не менее чем за 2 недели до хирургического лечения торакального туберкулеза
Лечение
→ Особенности лечения
- Лечение туберкулёза проводится врачом-фтизиатром совместно с врачом инфекционистом, который назначает АРВТ и проводит ее мониторинг, осуществляет консультативную помощь в диагностике и лечении других вторичных заболеваний
- К основным принципам лечения туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией добавляются аспекты, имеющие принципиальное значение для успешного ведения этой сложной категории больных:
- Совместное ведение больного фтизиатром и инфекционистом
- Своевременное назначение АРВТ
- Проведение профилактики других вторичных заболеваний в период лечения туберкулёза по показаниям
- Своевременная диагностика и адекватная терапия других вторичных заболеваний
- Терапия больных сочетанной инфекцией включает в себя противотуберкулёзную терапию и АРВТ, лечение и профилактику вторичных и сопутствующих заболеваний Назначение АРВТ определяется количеством CD4+ лимфоцитов на момент развития туберкулёза
- При выборе терапии туберкулёза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, важно оценивать:
- Степень иммуносупрессии у больного
- Взаимодействие медикаментов, которые принимает больной (как антиретровирусных, так и
противотуберкулёзных препаратов) - Вероятность возникновения, выявление и коррекцию нежелательных явлений
- Вероятность возникновения воспалительного синдрома восстановления иммунитета
→ Противотуберкулёзная терапия у больных ВИЧ-инфекцией
- Химиотерапия туберкулёза у больных ВИЧ инфекцией должна быть начата в максимально ранние сроки после установления диагноза
- Эмпирическое назначение противотуберкулезных препаратов при подозрении на туберкулёз у больных ВИЧ-инфекции оправдано в случае тяжелого состояния пациента
- Выбор режима основывается на данных анамнеза и спектра лекарственной устойчивости выделенного возбудителя
- Из анамнеза имеет значение:
- Лечился ли ранее пациент от туберкулеза (регистрационная группа)
- Результаты ТЛЧ в предыдущих случаях лечения, исходы предыдущего лечения, контакт с больным туберкулезом
- Из анамнеза имеет значение:
- До получения результатов ТЛЧ важно правильно определить, относится ли пациент к группам высокого риска МЛУ ТБ
Режимы химиотерапии и комбинации противотуберкулезных препаратов
- Режимы химиотерапии назначаются на основании индивидуальных результатов определения лекарственной устойчивости возбудителя:
- I- при лекарственной чувствительности
- II — при монорезистентности к Н или полирезистентности
- III-при эмпирическом назначении противотуберкулезной терапии
- IV — при МЛУ
- V — при ШЛУ
- I режим химиотерапии
- Назначается больным туберкулезом с лекарственной чувствительностью МБТ
- При эмпирической терапии (до получения ТЛЧ МБТ) назначается III режим
- Режимы включают 4 препарата первого (основного) ряда:
- Изониазид
- Рифампицин или рифабутин Рифабутин назначается вместо рифампицина, если он предпочтителен с точки зрения взаимодействия с АРВТ
- Пиразинамид
- Этамбутол
- При распространённом и полиорганном туберкулёзе в интенсивной фазе к режиму может быть присоединен аминогликозид
- В фазе продолжения терапии назначают три основных препарата с обязательным включением изониазида, рифампицина или рифабутина
- Продолжительность лечения
- Основной курс не менее 9 месяцев
- У больных с туберкулёзным менингитом, менингоэнцефалитом, костно-суставным и генерализованным туберкулёзом длительность основного курса лечения, даже при сохранённой лекарственной чувствительности, должна составлять не менее 12 месяцев
- II режим химиотерапии
- Назначают больным туберкулезом с лекарственной устойчивостьюM. tuberculosis по крайне мере к изониазиду
- Но не к сочетанию изониазида и рифампицина
- Режим включает пять препаратов:
- Рифампицин или рифабутин
- Пиразинамид
- Этамбутол
- Фторхинолон последнего поколения
- Аминогликозид (канамицин или амикацин) или капреомицин
- Препараты, к которым имеется устойчивость микобактерий, больному не назначаются, а режим формируется в интенсивной фазе лечения как минимум из четырех препаратов
- А в фазе продолжения — как минимум из трех препаратов, к которым чувствительность возбудителя сохранена
- Продолжительность лечения
- Основной курс — не менее 12 месяцев
- Назначают больным туберкулезом с лекарственной устойчивостьюM. tuberculosis по крайне мере к изониазиду
- IV или V режимы химиотерапии
- Назначают больным туберкулезом при установленной множественной (МЛУ) или широкой лекарственной устойчивости (ШЛУ) возбудителя
- Подходы к терапии с таким видом лекарственной устойчивости практически не отличаются от таковых у больных без ВИЧ-инфекции
- Ввиду лекарственных взаимодействий между антиретровирусными препаратами и кларитромицином, применение последнего для лечения ШЛУ ТБ у больных ВИЧ-инфекцией, получающих АРВТ, не рекомендуется
- Режимы химиотерапии для больных МЛУ и ШЛУ ТБ подробно описаны в «Федеральных клинических рекомендациях по туберкулезу с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя»
- IV режим химиотерапии может быть назначен без лабораторного подтверждения
(стандартный):- Если достоверно известно, что был контакт с больным туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью (множественная устойчивость у вероятного
источника заражения должна быть документирована) - Больным туберкулёзом, ранее получавшим 2 и более неэффективных курсов химиотерапии туберкулеза
- Больным с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения, если ранее у больного была выявлена ЛУ к одному из основных препаратов – изониазиду или рифампицину
- Больным туберкулезом в отсутствие клинического улучшения при проведении контролируемой химиотерапии по III режиму в течение 3 недель (при условии исключения воспалительного синдрома восстановления иммунной системы (ВСВИС))
- Если достоверно известно, что был контакт с больным туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью (множественная устойчивость у вероятного
- Коррекция стартового эмпирического режима (III или IV режимы) лечения проводится после получения теста на лекарственную чувствительность
- Если на фоне противотуберкулёзного лечения в течение 1 месяца по эмпирическому режиму без применения АРВТ наблюдается
отрицательная клинико-рентгенологическая динамика, необходимо повторить тест на чувствительность ускоренным молекулярно-генетическим методом
- Если на фоне противотуберкулёзного лечения в течение 1 месяца по эмпирическому режиму без применения АРВТ наблюдается
Дети с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ
- Дети с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ должны получать терапию, состоящую из комбинации четырех препаратов (изониазид + рифампицин/рифабутин + пиразинамид + этамбутол) в течение минимум 3 месяцев, затем — трехкомпонентную терапию (изониазид + рифампицин/рифабутин+этамбутол/пиразинамид) в течение как минимум 6 месяцев В режиме противотуберкулезной терапии настоятельно рекомендовано использовать препарат группы рифампицина (рифампицин/рифабутин) в течение всего курса лечения. Поэтому схема АРВТ у детей на период лечения туберкулеза должна быть скорректирована с учетом лекарственных взаимодействий антиретровирусных препаратов с рифампицином или рифабутином
- Суточные дозы противотуберкулезных препаратов основного ряда для детей
- При выявлении резистентного туберкулеза или при высоком риске МЛУ-ТБ ВИЧ-инфицированным детям и подросткам резервные противотуберкулезные препараты могут назначаться по жизненным показаниям независимо от возраста пациента (ограничения указаны в инструкции по применению препарата) при условии согласия родителей ребенка или его законного представителя
Прогрессирование туберкулёзного процесса в первые 3 месяца АРВТ (чаще в первый месяц) может быть связано с воспалительным синдромом восстановления иммунной системы (ВСВИС). Для дифференциальной диагностики ВСВИС и туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя необходимо применение ускоренных молекулярно-генетических методов выявления микобактерий и лекарственной устойчивости
→ Хирургическое лечение
- Экстренные и диагностические, а также плановые оперативные вмешательства по поводу туберкулеза и его осложнений проводятся исходя из наличия показания также как и у больных с ВИЧ-негативным статусом вне зависимости от степени иммуносупрессии пациента
→ АРВТ у больных с ко-инфекцией
- Лечение больных сочетанной патологией ВИЧ/ТБ довольно сложно, поскольку больному необходимо принимать большое количество лекарственных средств (4–6 противотуберкулёзных и 3–4 АРВП), между которыми существуют лекарственные взаимодействия
Показания к назначению АРВТ у взрослых больных ВИЧ/ТБ
- Во всех случаях лечение начинают с противотуберкулезной терапии
- Сроки начала АРВТ зависят от исходного количества CD4+лимфоцитов:
- Детям с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ АРВТ назначается вне зависимости от степени иммуносупрессии
- Для пациентов с показателем CD4+лимфоцитов менее 50 клеток/мкл, АРВТ должна быть начата в течение 2 недель после начала противотуберкулезной терапии, у детей с большим количеством CD4-клеток — в течение 2-х месяцев
- При начале АРВТ до развития туберкулеза, терапию следует продолжать
- Лечение активного туберкулёза всегда клинически более важно, чем лечение ВИЧ-инфекции
- Сначала рекомендуется начать лечение туберкулёза и отложить АРВТ хотя бы на 2 нед.
- Особые рекомендации по назначению АРВТ имеются при развитии туберкулёзного менингита/менингоэнцефалита у больных ВИЧ-инфекцией
- Таким больным назначение АРВТ целесообразно отложить хотя бы на 2 мес. после начала противотуберкулёзной терапии
- При назначении рифамицинов (рифампицин и рифабутин) вместе с АРВТ необходимо обращать внимание на влияние назначаемых препаратов на ферменты системы цитохрома Р450
Рекомендации по выбору АРВП для лечения больных ВИЧ-инфекцией, страдающих туберкулёзом
- Предпочтительная схема:
- Зидовудин (или тенофовир или абакавир) + ламивудин или тенофовир/эмтрицитабин + эфавиренз (в стандартных суточных дозировках) при использовании рифабутина(А)
- При использовании рифампицина дозу эфавиренза увеличивают до 800 мг/сут., при массе тела пациента >60 кг (С)
- При использовании сочетаний ZDV+3ТС, АВС+3ТС и TDF+FTC для удобства пациентов и повышения приверженности рекомендуется назначать комбинированные формы препаратов
- ZDV/ЗТС (0,3г+0,15 г) 2 раза в сут.
- ABC/ЗТС (0,6 г + 0,3 г) 1 раз в сут.
- TDF/FTC (0,3г + 0,2г) 1 раз в сут.
- Зидовудин (или тенофовир или абакавир) + ламивудин или тенофовир/эмтрицитабин + эфавиренз (в стандартных суточных дозировках) при использовании рифабутина(А)
- Альтернативные схемы:
- Предпочтительные схемы АРВТ у детей с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ
Мониторинг эффективности противотуберкулезной и антиретровирусной терапии
- Лучевое рентгенологическое обследование (обзорная рентгенограмма ОГК и томографическое обследование)
- Проводить в период интенсивной фазы лечения 1 раз в 2 месяца
- В фазу продолжения — 1 раз в 3 месяца
- Внеочередное обследование проводить по клиническим показаниям или по решению ВК
- Проводить в период интенсивной фазы лечения 1 раз в 2 месяца
- У больных с туберкулезом органов дыхания, получающих лечение по I, II, III режиму лечения исследование мокроты проводить в интенсивную фазу – ежемесячно,
- В фазу продолжения 1 раз в 2 месяца
- Исследовать 2 образца
- 1-й образец: микроскопия из осадка (люминесцентная, LED-микроскопия или по Цилю-Нильсену), посев на плотные и жидкие среды (из одного образца)
- 2-й образец: микроскопия из осадка
- По завершению лечения культуральное исследование (на плотные/жидкие среды) проводить не менее чем из 2-х образцов
- У больных с туберкулезом органов дыхания, получающих лечение по IV и V ТБ/ВИЧ режиму лечения исследование мокроты проводить в интенсивную фазу ежемесячно до получения отрицательных результатов посевов в течение 4-х последовательных месяцев, в фазу продолжения 1 раз в 2 месяца
- Исследовать 2 образца
- 1-й образец: микроскопия из осадка (люминесцентная или LED-микроскопия или по Цилю Нильсену), посев на плотные/жидкие среды (из одного образца)
- 2-й образец: микроскопия из осадка
- По завершению лечения культуральное исследование (на плотные/жидкие среды) проводить не менее чем из 2-х образцов, а после завершения химиотерапии каждые полгода в течение 3-х лет
- Исследовать 2 образца
- У больных с внелегочным туберкулезом эффективность лечения рекомендовано оценивать по клинической картине и данным инструментального обследования
- Инвазивные методики для контроля за лечением применять не рекомендуется
- При начале АРВТ исследование количества CD4+лимфоцитов и вирусной нагрузки ВИЧ в крови проводить через месяц лечения, в дальнейшем 1 раз в 3 месяца
- Для пациентов длительно получающих АРВТ, исследование количества CD4+лимфоцитов и вирусной нагрузки ВИЧ в крови проводить 1 раз в 3 месяца
Мониторинг неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов
- Рекомендации по минимальной частоте выполнения обязательных лабораторных исследований:
- Перед назначением абакавира для снижения риска развития реакции гиперчувствительности рекомендовано проведение исследование крови на наличие HLA-B*5701 аллели. Назначение абакавира категорически противопоказано при положительном результате теста
- Клинические анализы крови и мочи, проводятся в интенсивной фазе лечения туберкулеза не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения – 1 раз в 2 месяца
- Определение содержания билирубина, АЛТ, АСТ в крови, проводимое в интенсивной фазе лечения туберкулеза не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения – 1 раз в 2 месяца
- Определение клиренса креатинина сыворотки крови ежемесячно
- Определение уровня калия сыворотки крови ежемесячно при назначении инъекционных противотуберкулезных препаратов
- Уровень тиреотропного гормона каждые 6 месяцев при назначении протионамида и/или ПАСК
- Уровень мочевой кислоты ежемесячно при назначении пиразинамида
- Осмотр ЛОР-врача ежемесячно при назначении инъекционных противотуберкулезных препаратов
- Осмотр окулиста перед назначением этамбутола
- ЭКГ (интервал QT) ежемесячно при назначении фторхинолонов, бедаквилина
- В случае возникновения нежелательных явлений (любые отклонения от нормы в состоянии больного) проводится внеплановое обследование с целью уточнения их связи с проводимой терапией
- Основные нежелательные явления, возникающие при применении ПТТ и АРВТ
- При лечении ВИЧ-инфекции принято использовать 4 степени токсичности реакций,
развившихся в период терапии:- 1 степень – легкая
- 2 степень – средняя
- 3 степень – тяжелая
- 4 степень – угрожающая жизни
Коррекция неблагоприятных побочных реакций
При развитии непереносимости какого-либо из противотуберкулезных или антиретровирусных препаратов схему лечения изменяют в соответствии со спектром побочных явлений
- Рекомендованная лечебная тактика при развитии нежелательных явлений (НЯ):
- Если препарат, вызвавший НЯ известен, то при 1-2 ст. токсичности необходима коррекция состояния посредством симптоматической терапии без отмены/замены препарата, при ее неудаче и усилении токсичности — замена/отмена препарата
- Если препарат, вызвавший НЯ известен, то при 3-4 ст. токсичности производится его отмена/замена с сохранением основной схемы лечения
- Если выявить препарат, вызвавший НЯ затруднительно, то при 3-4 ст. токсичности отменяется вся схема лечения с последующим ее возобновлением после коррекции состояния. Коррекцию целесообразно начинать с ПТТ, так как отмена АРВТ ведет к значительно более быстрому развитию резистентности ВИЧ, чем резистентности МБТ
- Важно проводить коррекцию НЯ с применением симптоматических средств без отмены препарата и/или схемы терапии
- При развитии непереносимости одного из антиретровирусных препаратов не рекомендуется снижать его дозу или отменять, оставляя двухкомпонентную схему терапии
- При неэффективности симптоматической терапии целесообразно заменить препарат, вызвавший НЯ, на другой, с учетом механизма действия и спектра наиболее часто встречающихся токсических проявлений
- При необходимости (3-4 степень токсичности НЯ), во избежание селекции устойчивых штаммов вируса, лучше временно прервать прием всех препаратов
- При непереносимости одного из противотуберкулезных препаратов можно снизить его дозу до 75% от среднетерапевтической
- Коррекция неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные лекарственные препараты подробно описана в «Федеральных клинических рекомендациях по туберкулезу с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя»
Воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС), ассоциированный с туберкулезом
- Воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС), ассоциированный с туберкулезом
- Развитие или прогрессирование туберкулеза в первые три месяца начала АРВТ (чаще в первый месяц)
- В основе которых лежит восстановление активного иммунного ответа на существовавшую до начала АРВТ скрытую инфекцию
- Туберкулез, как проявление ВСВИС, может протекать в виде усиления воспалительной реакции на проводимую противотуберкулезную терапию, и в этом случае он называется парадоксальным синдромом, связанным с туберкулезом
- Если же восстановление иммунитета выявляет не диагностированный ранее туберкулез, то его называют выявляющим синдромом, связанным с туберкулезом
- Варианты развития ВСВИС
- Факторы риска развития ВСВИС:
- Низкий уровень CD4-лимфоцитов
- Высокая вирусная нагрузка ВИЧ в крови в начале антиретровирусной терапии
- Раннее начало АРВТ относительно противотуберкулезного лечения
- Признаки туберкулез-ассоциированного ВСВИС:
- Высокая температура
- Одышка
- Увеличение и воспаление периферических лимфатических узлов
- Внутригрудная и/или мезентериальная лимфаденопатия
- Рентгенологически
- Выявляется отрицательная динамика в виде появления и/или нарастания диссеминации
- Увеличения внутригрудных лимфатических узлов
- Появления плеврального выпота и др.
- Критерии парадоксального ВСВИС, связанного с туберкулезом, у больных ВИЧ-инфекцией:
- Туберкулез диагностирован перед началом АРВТ и отвечает критериям ВОЗ для диагностики случая туберкулеза легочной и внелегочной локализации
- Улучшение или стабилизация состояния пациента на фоне адекватной химиотерапии перед началом АРВТ (уменьшение общих и/или респираторных симптомов туберкулеза)
- Появление симптомов ВСВИС не позднее 3 месяцев от начала АРВТ или возобновления АРВТ после перерыва или смены режима АРВТ вследствие неудачи лечения
- Клинические критерии (обязательно присутствие по крайне мере одного большого или двух малых критериев)
- Большие критерии ВСВИС:
- Появление новых или увеличение имеющихся лимфатических узлов, натечных абсцессов или других локальных поражений
- Появление новых или ухудшение имеющихся симптомов туберкулеза (по данным рентгенографии, ультразвукового исследования или КТ/МРТ)
- Появление новых или ухудшение имеющихся неврологических симптомов; появление новых или ухудшение течения имеющихся серозитов (плеврита, асцита, перикардита)
- Малые критерии ВСВИС:
- Появление новых или ухудшение имеющихся общих симптомов туберкулеза (лихорадки, потливости)
- Появление новых или ухудшение имеющихся респираторных симптомов туберкулеза (кашля, одышки)
- Появление новых или ухудшение имеющихся абдоминальных симптомов, связанных с перитонитом, гепатомегалией, спленомегалией, внутрибрюшной лимфаденопатией
- Обязательное исключение альтернативных состояний и заболеваний: неудача лечения туберкулеза
- Плохая приверженность к лечению туберкулеза
- Другие вторичные заболевания
- Нежелательные реакции лекарственных препаратов
- Критерии для выявляющего ВСВИС, связанного с туберкулезом:
- На момент начала АРВТ пациент не получал лечения по поводу туберкулеза
- В первые три месяца АРВТ диагностирован активный туберкулез с выраженными воспалительными проявлениями
- Лечение ВСВИС, ассоциированного с туберкулезом
- Продолжение как противотуберкулезной так и антиретровирусной терапии
- В случае тяжелых симптомов может потребоваться дополнительная противовоспалительная терапия:
- При умеренно-выраженном воспалительном компоненте назначаются нестероидные противовоспалительные препараты
- При выраженном воспалительном компоненте назначаются глюкокортикостероиды коротким курсом (доза 0,5 мг/кг/сутки по преднизолону в таблетках на 10-14 дней)
- Дифференциально-диагностические критерии ВСВИС и прогрессирования туберкулеза
Профилактика вторичных заболеваний
- Больным с количеством CD4+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл показано проведение профилактики пневмоцистоза и токсоплазмоза
- Для этих целей назначают триметоприм/сульфометоксазол (бисептол) в дозе 960 мг 3 раза в неделю или через день до периода, пока количество CD4+лимфоцитов не превысит 200 клеток/мкл
Организация лечения
- После установления диагноза ВИЧ-инфекции с целью профилактики и раннего выявления туберкулеза диспансерное наблюдение за пациентом проводит врач-инфекционист территориальной службы по профилактике и борьбе со СПИДом
- При первичной консультации врач-инфекционист или врач-фтизиатр (если такая должность введена в штатное расписание территориального Центра СПИД) в обязательном порядке проводит активный опрос о наличии клинических симптомов заболевания (лихорадки, кашля, снижения массы тела, ночной потливости)
- После чего назначает скрининговое обследование для исключения активного туберкулеза, определяет принадлежность пациента к группе риска по туберкулезу, а также планирует тактику диспансерного наблюдения
- Группы больных ВИЧ-инфекцией, имеющих высокий риск развития туберкулеза:
- Ранее перенесшие туберкулез, в том числе спонтанно излеченный
- Находящиеся в контакте с источниками туберкулезной инфекции
- Пациенты с выраженным иммунодефицитом (количество CD4+лимфоцитов менее 350 клеток/мкл)
- Скрининговое обследование на туберкулез для пациента с впервые установленным диагнозом ВИЧ-инфекции:
- Цифровое флюорографическое или рентгенологическое обследование органов грудной клетки
- Также проведение реакции Манту с 2 ТЕ или диаскинтеста
- При отсутствии признаков активного туберкулеза, определяются показания для проведения специфической химиопрофилактики, которую назначает и контролирует врач-фтизиатр или врач инфекционист территориального центра по профилактике и борьбе со СПИДом (если должность врача-фтизиатра отсутствует)
- Если на амбулаторном приеме в территориальном центре по профилактике и борьбе со СПИДом у больного выявлены симптомы туберкулеза, с целью ограничения контакта с остальными пациентами его направляют в кабинет диагностики и лечения туберкулеза больных с ВИЧ-инфекцией в противотуберкулезный диспансер (Кабинет ВИЧ-инфекции)
- Кабинет противотуберкулезной помощи больным ВИЧ-инфекцией организуют для оказания первичной специализированной медико-санитарной помощи больным туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией и больным ВИЧ-инфекцией с подозрением на туберкулез
- Кабинет ВИЧ-инфекции является структурным подразделением противотуберкулезного (фтизиатрического) диспансера (туберкулезной больницы). При организации кабинета диагностики и лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией на базе ПТД важно соблюдение административных мер инфекционного контроля во избежание контакта больных ВИЧ-инфекцией с бактериовыделителями
- Госпитализацию больных ВИЧ-инфекцией с подозрением на туберкулез осуществляют в боксированные палаты инфекционного стационара или специализированные отделения противотуберкулезного стационара
- После подтверждения диагноза активного туберкулеза, согласно правилам формирования эпидемиологических потоков, больного переводят в зависимости от наличия бактериовыделения по мазку мокроты и ТЛЧ в профильные отделения или палаты туберкулезной больницы
- Отделение для больных ВИЧ-инфекцией представляет собой структурное подразделение противотуберкулезного (фтизиатрического) диспансера (туберкулезной больницы), которое организовано с соблюдением соответствующих санитарных правил и норм. При этом пользование пациентами отделений ВИЧ-инфекции общими помещениями предусматривается с соблюдением условий предупреждения пересечения эпидемически опасных по туберкулезу потоков больных
- Диагноз туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией подтверждается ВК медицинской организации, оказывающей помощь больным туберкулезом
- После установления диагноза активного туберкулеза диспансерное наблюдение за пациентом осуществляется в двух учреждениях:
- Противотуберкулезном диспансере
- Территориальном центре по профилактике и борьбе со СПИДом
- После установления диагноза активного туберкулеза диспансерное наблюдение за пациентом осуществляется в двух учреждениях:
- Диспансерный учет
- В случае впервые выявленного туберкулеза пациент наблюдается в 1А группе диспансерного учета (ДУ)
- При рецидиве – в 1Б группе ДУ
- После эффективного основного курса лечения туберкулеза (в течение двух лет) пациент переводится в группу клинически излеченного туберкулеза (III группа ДУ) и снимается с учета не ранее чем через 3 года наблюдения в этой группе (вне зависимости от объема остаточных изменений в легких)
- Если в течение двух лет в период основного курса лечения не удается добиться излечения специфического процесса (при хронизации туберкулеза) пациент переводится во 2А или 2Б группу ДУ
- При диспансерном наблюдении мониторинг, обследования, визиты к врачу и посещение туберкулезного очага врачом, медицинской сестрой и эпидемиологом проводятся также как и у лиц с ВИЧ-негативным статусом
О рекомендации
Разработчик клинической рекомендации
- РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ФТИЗИАТРОВ «Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией»
Год утверждения: 2014