Витамин В12 дефицитная анемия

Определение

В12-дефицитная анемия (Мегалобластная анемия, пернициозная анемия, болезнь Аддисона-Бирмера)
- Характеризуется прогрессирующей
- Гиперхромной
- Макроцитарной анемией
- Гиперсегментацией ядер нейтрофилов
- Мегалобластным эритропоэзом
- Морфологическими аномалиями других ростков кроветворения в костном мозге
- В отличие от других анемий, В12-дефицитная анемия часто ассоциируется с развитием патологических психо-неврологических симптомов (фуникулярный миелоз)

Этиология и патогенез

Дефицит витамина В12 приводит к нарушению синтеза тимидина и метаболизма жирных кислот
Вследствие этого нарушается синтез ДНК, накапливается токсичный для нервных клеток метаболита — метилмалоновая кислота
- Уменьшается содержание миелина в нервных волокнах
Клиническими проявлениями В12-дефицита служат нарушения в
- Кроветворной системе
- Нервной системе В том числе развитие характерной клиники фуникулярного миелоза
- Эндокринной системе
- Желудочно-кишечного тракта Атрофия слизистых оболочек
Основная причина дефицита витамина B₁₂ — нарушение его всасывания в кишечнике
- Париетальные клетки желудка секретируют «внутренний фактор Кастла» — белок, необходимый для всасывания B₁₂ Другое название витамина В12 — кобаламин или «внешний фактор»
- Комплекс «кобаламин – внутренний фактор Кастла» образуется в щелочной среде 12‑перстной кишки
- Всасывание витамина B₁₂ происходит преимущественно в подвздошной кишке (отдел тонкого кишечника)
- В подвздошной кишке локализуется кубулин — белок‑рецептор для «внутреннего фактора»
- При всасывании комплекс распадается, и витамин B₁₂ проникает в кровоток через стенку тонкой кишки
- В кровотоке B₁₂ связывается с транскобаламином — белком‑переносчиком
- Транскобаламин доставляет витамин B₁₂ клеткам‑потребителям, включая клетки костного мозга и печени
К нарушению всасывания витамина В12 могут приводить следующие патологические процессы
- Снижение продукции или отсутствие «внутреннего фактора Кастла» вследствие
  - Наличия аутоантител к нему или к париетальным клеткам желудка
  - Других атрофических гастритов
  - Резекции желудка
- Заболевания тонкой кишки
  - Хронические энтериты с синдромом нарушенного всасывания
  - Опухоли, в том числе лимфомы
- Конкурентное поглощение
  - Дивертикулез с изменением флоры
  - Дифиллоботриоз
  - Синдром «слепой петли» при анастомозе тонкой кишки
- Заболевания поджелудочной железы, способствующие повышению кислотности кишечного содержимого Заболевания поджелудочной железы снижают секрецию бикарбонатов, что приводит к ацидификации двенадцатиперстной кишки и нарушению формирования комплекса «кобаламин — внутренний фактор Кастла», необходимого для всасывания витамина B₁₂
  - Опухоль с образованием гастрина, синдром Золлингера-Эллисона Избыточная секреция гастрина, вызывает повышение кислотности желудочного и кишечного содержимого
- Длительный прием некоторых лекарственных препаратов
  - Ингибиторы протонного насоса ИПП подавляют секрецию соляной кислоты в желудке, что приводит к снижению кислотности. Это нарушает процесс высвобождения витамина B₁₂ из пищевых белков и его связывания с внутренним фактором Кастла. В результате снижается абсорбция витамина B₁₂
  - Метформин 1.Ингибирование кальций-зависимого всасывания комплекса «B₁₂ — внутренний фактор» в подвздошной кишке.
    2.Изменение моторики кишечника стимулирует рост бактерий, которые конкурентно ингибируют поглощение витамина B₁₂ 3.Нарушение распределения витамина B₁₂ в организме: под воздействием метформина происходит снижение уровней B₁₂ в почках и сыворотке крови, хотя общее количество всосавшегося витамина может не меняться
- Алиментарный дефицит витамина В12 может развиться у лиц, придерживающихся вегетарианской или веганской диеты
Все вышеперечисленные факторы-риска развития дефицита кобаламина необходимо учитывать у пациентов, имеющих наследственные формы гемолитических анемий
Основные причины дефицита В12 у детей
- Снижение поступления витамина В12 с питанием
  - У грудных детей, чьи матери имеют дефицит витамина В12 или соблюдают строгую вегетарианскую диету
- Снижение всасывания
  - Дефицит внутреннего фактора Кастла
  - Резекция желудка
  - Нарушение всасывания в подвздошной кишке вследствие врожденных болезней тонкого кишечника
  - Резекции кишечника
- Повышенные потери цианокобаламина в кишечнике
  - Глистная инвазия
  - Синдром слепой кишки
- Врожденные генетические дефекты, приводящие к нарушению транспорта витамина В12

Метаболизм витамина В12 и причины его дефицита: Причины дефицита кобаламина показаны синим цветом. Метаболизм начинается, когда (1) кобаламин (Cbl), поступающий с пищей животного происхождения, попадает в желудок в связанном с животными белками (P) виде. (2) Пепсин и соляная кислота (HCl) в желудке расщепляют животный белок, высвобождая свободный кобаламин. Большая часть свободного кобаламина связывается с R-белком (R), который выделяется париетальными клетками желудка и слюнными железами. Внутренний фактор (IF) также секретируется в желудке, но в присутствии желудочного и слюнного R-белка его связь с кобаламином ослабевает. (3) В двенадцатиперстной кишке кобаламин, связанный с R-белком, поступает в организм вместе с комплексами кобаламин-R-белок, которые выделяются с желчью. Ферменты поджелудочной железы расщепляют как желчные, так и пищевые комплексы кобаламин-R-белок, высвобождая свободный кобаламин. (4) Затем кобаламин связывается с внутренним фактором. Комплекс кобаламин-внутренний фактор остается неизменным на протяжении 80 см подвздошной кишки, где (5) он прикрепляется к рецепторам клеток слизистой оболочки (кубилину), а кобаламин связывается с транспортными белками, известными как транскобаламин I, II и III (ТКI, ТКII и ТКIII). Транскобаламин II, хотя и составляет лишь небольшую часть (около 10%) всех транскобаламинов, является самым важным из них, поскольку способен доставлять кобаламин во все клетки организма. Затем кобаламин транспортируется по портальной системе. (6) В каждой клетке комплекс транскобаламин II–кобаламин поглощается посредством эндоцитоза, кобаламин высвобождается и затем ферментативно преобразуется в две коферментные формы: метилкобаламин и аденозилкобаламин. Источник: Andrès E, Loukili NH, Noel E, Kaltenbach G, Abdelgheni MB, Perrin AE, Noblet-Dick M, Maloisel F, Schlienger JL, Blicklé JF. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ. 2004 Aug 3;171(3):251-9. doi: 10.1503/cmaj.1031155. PMID: 15289425; PMCID: PMC490077

Эпидемиология

В12‑дефицитная анемия — одна из самых распространённых анемий
Частота выявления дефицита витамина B12 зависит от возраста
- После 60 лет дефицит обнаруживают у одного из 50 человек
- После 70 лет — у каждого 15‑го
В связи с повышенной частотой дефицита среди пожилых в некоторых странах концентрацию витамина B12 в сыворотке крови определяют в рамках диспансеризации для лиц пожилого возраста

МКБ

D51.0 Витамин-B12-дефицитная анемия вследствие дефицита внутреннего фактора
D51.1 Витамин-B12-дефицитная анемия вследствие избирательного нарушения всасывания витамина B12 с протеинурией
D51.3 Другие витамин-B12-дефицитные анемии, связанные с питанием
D51.8 Другие витамин-B12-дефицитные анемии
D51.9 Витамин-B12-дефицитная анемия неуточненная
D53.1 Другие мегалобластные анемии, не классифицированные в других рубриках

Классификация

В12-дефицитные анемии разделяют на
- Приобретенные
  - Первичная
  - Вторичная
- Наследственные (врожденные)
Приобретённые В12‑дефицитные анемии
- Первичная форма (пернициозная анемия)
  - Обусловлена наличием аутоантител к внутреннему фактору Кастла
  - Часто осложняет течение аутоиммунного тиреоидита и сахарного диабета 1 типа
Вторичные формы
- Ассоциированы с одним или несколькими факторами риска развития В12‑дефицита Например, врождённая гемолитическая анемия или строгая веганская диета
Наследственные (врождённые) формы В₁₂‑дефицита
- Описаны у детей
- Связаны с врождёнными генетическими дефектами
- Приводят к нарушению транспорта витамина B12

Клиническая картина

Общие симптомы
- Постепенно нарастающая слабость
- Апатия
- Непереносимость физических нагрузок Следствие анемического синдрома
- Субфебрильная температура
- Увеличение размеров селезёнки Гиперплазия красной пульпы селезёнки в условиях неэффективного гемопоэза и усиленного гемолиза макроцитов.Возможна экстрамедуллярная пролиферация кроветворных клеток
Сердечно‑сосудистые проявления
- Сердцебиение Компенсаторная реакция на развитие анемического синдрома
- Боли в сердце Возможна ишемия миокарда на фоне ишемического синдрома
Желудочно‑кишечные симптомы Причина — атрофия из-за нарушения деления клеток эпителия. В-12 необходим для синтеза ДНК, а в условиях дефицита этот процесс замедляется
- Диспепсические расстройства
- Сглаженность сосочков языка («малиновый лаковый язык»)

«Малиновый лаковый язык» при дефицит витамина В12: (A) Язык, с атрофией (указана синими стрелками) и эритематозными бляшками (указаны белыми стрелками). (B) Нормальный вид языка через 3 дня после однократного введения витамина B12. Источник:Stoopler ET, Kuperstein AS. Glossitis secondary to vitamin B12 deficiency anemia. CMAJ. 2013 Sep 3;185(12):E582. doi: 10.1503/cmaj.120970. Epub 2013 Jan 28. PMID: 23359038; PMCID: PMC3761039

Неврологические и сенсорные нарушения Демиелинизация периферических нервов из‑за накопления метилмалоновой кислоты (нарушение метаболизма жирных кислот с разветвлённой цепью). Нарушается синтез жирных кислот для миелина
- Слабость в ногах
- Парестезии (ощущение покалывания)
- Мигрирующие боли
- «Онемение» конечностей
- Постепенная утрата чувствительности пальцев рук
- Нарушение поверхностной и глубокой мышечной чувствительности
- Арефлексия
В тяжёлых случаях — фуникулярный миелоз Поражение проводящих путей в задних и боковых столбов спинного мозга
- Атаксия
- Гипорефлексия
- Появление патологических рефлексов (например, рефлекса Бабинского)
Внешние признаки
- Одутловатость лица
- Амимичность
- Раннее поседение волос (у молодых пациентов)
- Бледно‑желтушный цвет кожи Сочетание анемии и накопление билирубина в крови (из-за гемолиза)

Изменения кожных покровов у пациентов с В12-дефитиной анемией: наблюдается бледность и некоторая желтушность кожных покровов. Источник: Лютенберг Н.С. Учебная презентация ”Анемии: клинико-диагностические алгоритмы, принципы лечения”

Поздние и тяжёлые проявления (при отсутствии лечения)
- Снижение слуха
- Снижение зрения
- Выраженные когнитивные нарушения
- Нарушение функции тазовых органов

Диагностика

Критерии установления диагноза

Клинико-гематологическая картина заболевания
Наличие лабораторных критериев дефицита В12

Для В12-дефицитной анемии характерно сочетание

- Гематологических нарушений
- Патологии желудочно-кишечного тракта
- Наличие симптомов поражения нервной системы
Несмотря на значительную вариабельность клинических проявлений дефицита кобаламина, комплексный анализ анамнестических данных и клинических симптомов позволяет предположить диагноз В12-дефицитной анемии и минимизирует выбор лабораторных исследований необходимых для верификации диагноза

→ Жалобы и анамнез

См. раздел «Клиническая картина»

→ Физикальное обследование

См. раздел «Клиническая картина»

→ Лабораторная диагностика

Основные лабораторные критерии диагноза В12-дефицитной анемии
В общем (клиническом) анализе крови
- Гиперхромия, макроцитоз, анизопойкилоцитоз
- Гиперсегментация ядер нейтрофилов
- Эритроцитопения и абсолютная ретикулоцитопения
В анализе крови биохимическом общетерапевтическом
- Высокая активность ЛДГ Вследствие гемолиза эритроцитов. Крупные и структурно аномальные эритроциты менее устойчивы и подвержены преждевременному разрушению (гемолизу)
- Умеренное повышение свободного билирубина Вследствие гемолиза эритроцитов. Крупные и структурно аномальные эритроциты менее устойчивы и подвержены преждевременному разрушению (гемолизу)
- Низкий уровень витамина В12 в крови
- Нормальный уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови
В пунктате костного мозга
- Мегалобластический тип кроветворения Переход на мегалобластический тип кроветворения происходит из-за нарушения синтеза ДНК в клетках костного мозга из-за дефицита витамина B₁₂. Это приводит к асинхронному созреванию ядра и цитоплазмы эритрокариоцитов: ядро развивается медленнее, чем цитоплазма, которая успевает накопить гемоглобин. В результате формируются крупные незрелые клетки — мегалобласты
- Наличие гигантских миелоцитов, метамиелоцитов и палочкоядерных нейтрофилов
Дифференциальная диагностика В12-дефицитной анемии проводится с другими видами макроцитарных анемий, ассоциированных с
- Дефицитом фолиевой кислоты
- Дефицитом витамина В6
- Некоторыми формами латентного гемолиза, при которых макроцитоз обусловлен увеличенным содержанием ретикулоцитов в циркуляции
- Миелодиспластическими синдромами
- Апластической анемией
Общий (клинического) анализ крови, оценка гематокрита, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня ретикулоцитов в крови, определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определение размеров эритроцитов УДД 5УУР C
- У пациентов с анемическим синдромом
  - С целью диагностики В12-дефицитной анемии

В общем (клиническом) анализе крови стоит оценивать (как минимум) следующие показатели
- Гематокрита
- Уровень эритроцитов в крови
- Уровень ретикулоцитов в крови
- Среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах
- Определение размеров эритроцитов
При В12-дефицитной анемии в общем (клиническом) анализе крови выявляются следующие изменения
- Макроцитарная, гиперхромная анемия — эритроциты увеличены в размерах (макроциты), интенсивно окрашены из-за повышенного содержания гемоглобина
- Средний объём эритроцитов (MCV) — увеличен
- Среднее содержание гемоглобина в эритроцитах (MCH) — увеличено
- Выраженный анизо-пойкилоцитоз Разнообразие размеров (анизоцитоз) и форм (пойкилоцитоз) эритроцитов
- Средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах (МСНС) остаётся в пределах нормы МСНС отражает отношение количества гемоглобина к объёму эритроцита и остаётся в норме, потому что при В₁₂‑дефицитной анемии объём клетки (MCV) и содержание гемоглобина (MCH) увеличиваются пропорционально
- Базофильная пунктация эритроцитов Наличие в цитоплазме эритроцитов гранул, окрашивающихся базофильными красителями. Обычно — это остатки РНК из-за нарушения созревания клеток
- Тельца Жолли Одиночные округлые включения фиолетово‑красного или вишнёво‑красного цвета в эритроцитах, представляющие собой остатки ядра
- Кольца Кебота Патологические включения в эритроцитах в форме тонких колец, восьмёрок или скрипичного ключа (неполных колец), окрашенные в красный цвет. Представляют собой остатки ядерной мембраны или митотических нитей, которые не были утилизированы в процессе созревания эритроцитов
- Наличие овалоцитов (эритроцитов овальной формы)
- Единичные нормобласты — клетки-предшественники эритроцитов
- Абсолютное число ретикулоцитов снижено, при этом относительное их количество может быть нормальным или повышенным
- При определении ретикулоцитарных индексов (если есть техническая возможность) отмечается
  - Средний объём ретикулоцитов увеличен (макроретикулоциты)
  - Среднее содержание гемоглобина в ретикулоцитах увеличено
  - Повышение фракции незрелых ретикулоцитов
- Ранний признак дефицита В12 — гиперсегментация ядер нейтрофилов (увеличение числа сегментов в ядре)
- Иногда наблюдается нейтропения
- Часто — умеренная тромбоцитопения Глубокая тромбоцитопения встречается редко, обычно без геморрагического синдрома

Мазок периферической крови при В12-дефицитной анемии: 1 — Полихроматофильный эритроцит с кольцом Кебота, 2 -Базофильная пунктация в эритроците. Источник: Луговская С. А., Почтарь М. Е. Гематологический атлас / С. А. Луговская, М. Е. Почтарь ; М-во здравоохранения Российской Федерации, ГБОУ ДПО «Российская мед. акад. последипломного образования», Каф. КЛД. — 4-е изд., доп. — Москва : Триада, 2016. — 434 с

Мазок периферической крови при В12-дефицитной анемии: Эритроциты с тельцами Жолли.Источник: Луговская С. А., Почтарь М. Е. Гематологический атлас / С. А. Луговская, М. Е. Почтарь ; М-во здравоохранения Российской Федерации, ГБОУ ДПО «Российская мед. акад. последипломного образования», Каф. КЛД. — 4-е изд., доп. — Москва : Триада, 2016. — 434 с

Биохимический анализ крови общетерапевтического (исследование общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня глюкозы в крови), а также исследование уровня гомоцистеина в кровиУДД 5УУР C
- Пациентам с подозрением на В12-дефицитную анемию
  - Для определения функционального состояния печени, почек, поджелудочной железы и выявления характерных для дефицита витамина В12 лабораторных отклонений

Спектр показателей биохимического анализа крови
- Общий белок
- Альбумин
- Общий, свободный и связанный билирубин
- АсАТ
- АлАТ
- Креатинин
- Мочевина
- Щелочная фосфатазы
- Гамма-глютамилтрансфераза в крови
- ЛДГ
- Глюкоза
В анализе крови биохимическом общетерапевтическом отмечается
- Резкое увеличение активности ЛДГ
- Гипербилирубинемия
  - В начальной стадии — неконъюгированная
  - При тяжелой степени анемии — за счёт обеих фракций

Исследование сывороточных показателей обмена железа: исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование железосвязывающей способность сыворотки (ОЖСС), исследование уровня железа сыворотки крови и исследование насыщения трансферрина железом (НТЖ) УДД 5УУР C
- Пациентам с подозрением на В12-дефицитную анемию
  - Для исключения полидефицитных состояний

При В12‑дефицитной анемии
- Сывороточное железо — как правило, высокое
- Ферритина — как правило, высокий
У пациентов с синдромом мальабсорбции
- Может наблюдаться сочетание дефицита кобаламина и железа
Последствия сочетания дефицитов
- Типичная лабораторная картина В12‑дефицитной анемии может нивелироваться
- Это препятствует своевременной диагностике заболевания
- Приводит к отсрочке назначения патогенетической терапии
В подобных случаях возрастает диагностическая значимость
- Клинической картины
- Анамнеза
- Других диагностических маркеров
  - ММК
  - Голотранскобаламин

Определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови, исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке кровиУДД 5УУР C
- Пациентам с подозрением на В12-дефицитную анемию

Витамин В12 в сыворотке, как правило, существенно снижен
Фолаты сыворотки — в норме или повышены, но может встречаться и сочетание дефицита обоих витаминов
В случае нормального содержания В12 и фолатов в сыворотке крови целесообразно определение голотранскобаламина сыворотки (активный В12), содержание которого в случае В12-дефицита снижено

Проведение цитологического исследования мазка костного мозга (миелограмма)УДД 5УУР C
- Пациентам с макроцитарной анемией умеренной-тяжелой степени тяжести, а также при развитии двух- или трехростковых цитопений
  - С целью выявления характерных для дефицита витамина В12 нарушений гемопоэза и исключения других заболеваний системы крови

Характерные признаки
- Повышенная клеточность костного мозга
- Обилие мегалобластов, которые зачастую имеют причудливую форму ядра
- Наличие гигантских миелоцитов, метамиелоцитов, палочкоядерных нейтрофилов (гранулоцитов)
- Гиперсегментация ядер нейтрофилов

Костный мозг при мегалобластной анемии: преобладание мегалобластического кроветворения, мегалобласты с причудливой формой ядра. На рисунке Б определяется двухъядерный мегалобласт. Источник: Луговская С. А., Почтарь М. Е. Гематологический атлас / С. А. Луговская, М. Е. Почтарь ; М-во здравоохранения Российской Федерации, ГБОУ ДПО «Российская мед. акад. последипломного образования», Каф. КЛД. — 4-е изд., доп. — Москва : Триада, 2016. — 434 с

Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2)УДД 5УУР C
- Пациентам при госпитализации в связи с подозрением на В12-дефицитную анемию или по поводу диагностированной В12-дефицитной анемии
  - В связи с высокой частотой ассоциации дефицита витамина В12 с ВИЧ-инфекцией
Скрининг дефицита витамина В12 (включает выполнение общего (клинического) анализа крови, оценку гематокрита, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня ретикулоцитов в крови, определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определение размеров эритроцитов, определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови) УДД 4УУР C
- У пациентов пожилого и старческого возраста с гериатрическими синдромами
  - Как фактора риска снижения функционального и когнитивного статуса

Низкий уровень витамина B12 у пациентов связан с более частым развитием гериатрических синдромов
- Старческая астения
- Когнитивные расстройства
Функциональное снижение при низком уровне B12 отмечается на 60 % чаще
Низкий уровень витамина B12 ассоциирован с
- Низкой мышечной силой и мышечной массой
- Низкой минеральной плотностью кости

→ Инструментальная диагностика

Выявление В12-дефицитной анемии требует проведения стандартного комплекса инструментальных исследований для выяснения причины развития анемии
Для интерпретации исследований могут применяться технологии искусственного интеллекта При наличии и адаптированности для диагностики при В-12-дефицитной анемии
Проведение следующих инструментальных исследований для выяснения причины анемии и/или диагностики сопутствующей патологииУДД 4УУР C
- Всем пациентам с подозрением или с впервые установленным диагнозом В12-дефицитной анемии

Эзофагастродуоденоскопия и видеоколоноскопия УДД 4УУР C

- Для выявления патологии желудочно-кишечного тракта, как причины нарушения всасывания витамина В12, а также для исключения опухолевых заболевания желудочно-кишечного тракта
  - У пациентов с пернициозной анемией
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)УДД 5УУР C
- Всем пациентам
Ультразвуковое исследование щитовидной железы и паращитовидных желез УДД 5УУР C
- Для пациентов старше 18 лет
  - Для выявления характерных для дефицита витамина В12 изменений (в частности, умеренной гепатоспленомегалии как проявления эктрамедуллярного гемопоэза), а также для диагностики сопутствующей патологии, аcсоциированной с дефицитом витамина В12

Электрокардиография

Для пациентов УДД 4УУР Cстарше 18 лет

Для пациентов УДД 3УУР Bмладше 18 лет

- Для пациентов младше и старше 18 лет
  - Для диагностики нарушений ритма сердца и внутрисердечной проводимости, ассоциированных с В12-дефицитной анемией

Патология щитовидной железы, в первую очередь, аутоиммунный тиреоидит, — это пре- или коморбидное состояние при В12 -дефицитной анемии или латентном дефиците витамина В12, выявленном при определении концентрации В12 в сыворотке крови

→ Иная диагностика

Прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный УДД 5УУР C
- Пациентам с подозрением или с впервые установленным диагнозом В12-дефицитной анемии
  - Для выявления и документации возможных неврологических нарушений, обусловленных дефицитом витамина В12

При обследовании пожилых пациентов следует учитывать
- Психо-неврологические жалобы
- Когнитивные нарушения
Они могут предшествовать развитию анемического синдрома

Лечение

→ Консервативное лечение

Суточная потребность в витамине В12 составляет 2,4 мкг
Большинство пациентов с дефицитом витамина B12, манифестирующим мегалобластной анемией и/или неврологической симптоматикой (фуникулярного миелоза), имеют синдром мальабсорбции и требуют неотложного введения цианокобаламина (витамина В12) парентерально
Отсутствие своевременной заместительной терапии может привести к развитию необратимой полиорганной недостаточности
Не показано начинать лечение цианокобаламином до взятия крови для проведения лабораторных исследований необходимых для верификации дефицита витамина В12УДД 5УУР C
- Пациентам с подозрением на В12-дефицитную анемию

Правильная и своевременная диагностика В12‑дефицитной анемии требует исследования лабораторных параметров до назначения лечения цианокобаламином
Лабораторные исследования нужны для верификации дефицита кобаламина перед применением
- Поливитаминов с минеральными веществами
- Поливитаминов
- Витамина В1 с витаминами В6 и/или В12
- Комплексов витаминов группы В
Одна инъекция цианокобаламина приводит к исчезновению диагностически значимых морфологических аномалий клеток эритроидного ряда

Терапия цианокобаламином (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 100-200 до 1000 мкг/сут через день до коррекции анемии, либо цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000 мкг/сутки, внутрь, ежедневно до коррекции анемииУДД 5УУР C
- Пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет при отсутствии признаков нарушения функции нервной системы
Терапия цианокобаламином (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 400-500 до 1000 мкг/сут в первую неделю ежедневно, далее – с интервалами между введениями до 7 дней до коррекции анемии и регресса/уменьшения выраженности неврологических нарушений УДД 5УУР C
- Пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет при наличии признаков нарушения функции нервной системы
Проведение поддерживающей терапии цианокобаламином (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения (в дозе согласно инструкции к препарату, частота инъекций может варьировать от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц), либо цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000 мкг/суткиУДД 5УУР C
- Пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет после купирования цитопении и неврологических нарушений
Проведение терапии цианокобаламином (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 100-200 до 1000 мкг/сут (для детей в возрасте до 3-х лет доза препарата может быть снижена в соответствии с инструкцией) через день, либо #цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000-2000 мкг/сутки до коррекции анемии УДД 5УУР C
- Пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет при отсутствии признаков нарушения функции нервной системы
Проведение терапии цианокобаламином (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 400-500 до 1000 мкг/сут (для детей в возрасте до 3-х лет доза препарата может быть снижена в соответствии с инструкцией) в первую неделю ежедневно, далее – с интервалами между введениями до 7 дней до коррекции анемии и регресса/уменьшения выраженности неврологических нарушений УДД 5УУР C
- Пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет при наличии признаков нарушения функции нервной системы
Проведение поддерживающей терапии цианокобаламином (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения (в дозе согласно инструкции к препарату, частота инъекций может варьировать от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц), либо цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000-2000 мкг/суткиУДД 5УУР C
- Пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет после купирования цитопении и неврологических нарушений

До 10 % введённого парентерально цианокобаламина связывается с транскобаламином и усваивается клетками, излишки выводятся с мочой
Суточная доза цианокобаламина при В12‑дефицитной анемии — от 100–200 до 1000 мкг/сутки
При аллергическом дерматите введение цианокобаламина сочетают с
- Глюкокортикоидами
- Антигистаминными средствами системного действия
Для избежания аллергических реакций при повторных введениях дозу цианокобаламина уменьшают до 100–200 мкг/сутки — это не снижает эффективность терапии
Длительность терапии определяется тяжестью анемии
После регресса анемии, лейкопении, тромбоцитопении и аномалий эритроцитов курс продолжают ещё 10–14 дней — для создания «запасов» витамина B12 в печени
Пероральный приём цианокобаламина (1000 мкг/сутки) по эффективности сравним с парентеральными формами
- Повышает сывороточные показатели кобаламина и гемоглобина
- Способствует регрессу неврологических проявлений
Преимущества пероральных форм витамина B12
- Нет зависимости от медработников, выполняющих инъекции
- Отсутствуют осложнения, связанные с инъекциями Актуально для пожилых пациентов и тех, кто получает антитромботические средств

→ Диагностика на этапе лечения

Контроль эффективности лечения с помощью мониторинга клинических и лабораторных показателей. На этапе лечения необходимо исследование: общего (клинического) анализа крови, оценка гематокрита, исследование уровня эритроцитов в крови, исследования уровня ретикулоцитов в крови, определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определение размеров эритроцитов, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня железа сыворотки крови, исследование уровня гомоцистеина в кровиУДД 5УУР C
- Пациентам с В12-дефицитной анемией

Признаки улучшения состояния (уменьшение анемических симптомов) появляются после 3–5 инъекций цианокобаламина
Повышение уровня гемоглобина достигается через 7–10 дней
Восстановление других гематологических показателей — через 3–5 недель
Критерии адекватности и эффективности терапии
- Нормализация активности лактатдегидрогеназы в крови
- Ретикулоцитарный криз на 5–7‑й день лечения
- Изменения ретикулоцитарных индексов (опережают развитие ретикулоцитарного криза)
- Снижение среднего объёма и содержания гемоглобина в ретикулоцитах
- Резкое повышение фракции незрелых ретикулоцитов
После окончания курса лечения необходимо контролировать развёрнутый общий (клинический) анализ крови (с учётом ретикулоцитов и, по возможности, ретикулоцитарных индексов) каждые 3–4 месяца
Дополнительная информация об эффективности лечения
- Положительная динамика сывороточных показателей обмена железа (снижение/нормализация уровня ферритина и железа в сыворотке крови)
- Нормализация уровня гомоцистеина (при возможности оценки)

→ Иное лечение

Проведение оксигенотерапии и выполнение гемотрансфузий по индивидуальным показаниям УДД 5УУР C
- Пациентам с В12-дефицитной анемией c клиническими и лабораторными признаками гемической гипоксии
  - С целью уменьшения степени гипоксии и профилактики осложнений

Пациенты с мегалобластной анемией плохо адаптированы к анемии из‑за метаболических нарушений, затрагивающих все органы и системы В том числе. из‑за нарушения синтеза ДНК и клеточной дистрофии
Назначение заместительной терапии эритроцит‑содержащими компонентами крови решается индивидуально
Пациенты пожилого и старческого возраста могут нуждаться в гемокомпонентной терапии даже при умеренном снижении гемоглобина до 75–85 г/л
На фоне лечения цианокобаламином и активизации эритропоэза у многих пациентов может проявиться дефицит железа
Дефицит железа препятствует полной нормализации показателей красной крови и требует стандартного лечения препаратами железа

→ Диетическое лечебное питание

Организация диетического лечебного питания пациентов с витамин-В12-дефицитной анемией при стационарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии с действующими приказами Министерства здравоохранения Российской Федерации, с учетом соматического статуса и коморбидности пациента, наличия и выраженности цитопении

Алгоритмы действий врача

Реабилитация

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с В12-дефицитной анемией нет

Профилактика и ДН

Диспансерное наблюдение проводится с учетом возможности устранения причины дефицита В12
К группе риска развития В12-дефицитной анемии относятся пациенты
- С синдромом мальабсорбции
  - Целиакия
  - Хронические воспалительные заболевания кишечника
- С резекцией желудка и кишечника в анамнезе
- Находящиеся на программном гемодиализе
- Беременные женщины, соблюдающие вегетарианскую диету

Организация медицинской помощи

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию

- Глубокая анемия с выраженными гипоксическими проявлениями

- Отсутствие адаптации к сниженному уровню гемоглобина (декомпенсация анемии)

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию

- Диспансерное обследование, в том числе при первичной диагностике В12-дефицитной анемии умеренной или тяжелой степени

Показания к выписке пациента из медицинской организации

- Регресс симптомов декомпенсации анемии
- Окончание обследования с целью выявления причины развития дефицита витамина В12

Дополнительная информация

Возможные причины развития В12-дефицитной анемии

Нарушения всасывания витамина В12

Приобретенные формы дефицита витамина В12
- Нарушение секреции гастромукопротеина (внутреннего фактора) в желудке
  - Атрофия париетальных клеток слизистой оболочкой желудка (атрофические гастриты)
  - Антитела к париетальным клеткам слизистой оболочкой желудка
  - Антитела к гастромукопротеину или к комплексу гастромукопротеин + витамин В12
  - Органические поражения желудка и кишечника (опухоли, распространенный полипоз), состояние после резекции желудка или кишечника
  - Органические болезни тонкого кишечника (спру, илеит, болезнь Крона)
Наследственные формы дефицита витамина В12
- Дефицит «внутреннего фактора»
- Болезнь Имерслунд – Гресбека Возникает при мутации в одном из двух генов, которые кодируют клеточный рецептор cubam, расположенный на поверхности энтероцитов и в почечных канальцах .Проявляется В12-дефицитной анемией и протеинурией
- Дефицит и аномалии транскобаламина II

Повышенный расход витамина В12

Беременность
Избыточная кишечная флора при дивертикулезе кишечника
Инвазия широкого лентеца и другие паразитозы

Уменьшенное потребление витамина В12

Неполноценное питание
Отсутствие продуктов животного происхождения

При подозрении на В12-дефицитную анемию в детской практике следует

- Обратить внимание на возможные проявления синдрома мальабсорбции
- Подробно выяснить характер питания ребенка и родителей
- В случае обследования грудных детей — выяснить характер питания матери до и во время беременности, а также в период кормления грудью
Дети, в питании которых недостаточно витамина В12, с большой вероятностью имеют дефицит других витаминов и микроэлементов (в том числе фолиевой кислоты, железа)
- Таких детей необходимо ставить на диспансерный учет, получив результаты первичного обследования

Прогноз В12-дефицитной анемии

Обеспечивают благоприятный прогноз заболевания вне зависимости от возраста пациента
- Ранняя диагностика В12-дефицитной анемии
- Своевременное начало лечения
- Адекватное диспансерное наблюдение после ликвидации анемии
У пожилых пациентов с глубокой анемией прогноз может определяться наличием и характером сопутствующих, в том числе сердечно-сосудистых, заболеваний
Развитие клиники фуникулярного миелоза резко ухудшает прогноз

Критерии оценки качества

№	Критерии качества	Оценка выполнения
1.	Выполнены общий (клинический) анализ крови, оценка гематокрита, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня ретикулоцитов в крови, определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определение размеров эритроцитов у пациентов с В12-дефицитной анемии	Да/Нет
2.	Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня глюкозы в крови) пациентам с В12-дефицитной анемией	Да/Нет
3.	Выполнено исследование сывороточных показателей обмена железа: исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование железосвязывающей способность сыворотки (ОЖСС), исследование уровня железа сыворотки крови и исследование насыщения трансферрина железом (НТЖ) пациентам с В12-дефицитной анемией	Да/Нет
4.	Проведено определение концентрации витамина В12 (цианокобаламина) и фолиевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с В12-дефицитной анемией	Да/Нет
5.	Проведена терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 100-200 до 1000 мкг/сут через день до коррекции анемии, либо цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000 мкг/сутки, внутрь, ежедневно до коррекции анемии пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет при отсутствии признаков нарушения функции нервной системы	Да/Нет
6.	Проведена терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 400-500 до 1000 мкг/сут в первую неделю ежедневно, далее – с интервалами между введениями до 5-7 дней до коррекции анемии и регресса/уменьшения выраженности неврологических нарушений пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет при наличии признаков нарушения функции нервной системы	Да/Нет
7.	Назначена поддерживающая терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения (в дозе согласно инструкции к препарату, частота инъекций может варьировать от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц), либо цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000 мкг/сутки пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет после купирования цитопении и неврологических нарушений	Да/Нет
8.	Проведена терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 100-200 до 1000 мкг/сут (для детей в возрасте до 3-х лет доза препарата может быть снижена в соответствии с инструкцией) через день, либо #цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000-2000 мкг/сутки до коррекции анемии пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет при отсутствии признаков нарушения функции нервной системы	Да/Нет
9.	Проведена терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 400-500 до 1000 мкг/сут (для детей в возрасте до 3-х лет доза препарата может быть снижена в соответствии с инструкцией) в первую неделю ежедневно, далее – с интервалами между введениями до 7 дней до коррекции анемии и регресса/уменьшения выраженности неврологических нарушений пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет при наличии признаков нарушения функции нервной системы	Да/Нет
10.	Назначена поддерживающая терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения (в дозе согласно инструкции к препарату, частота инъекций может варьировать от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц), либо #цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000-2000 мкг/сутки пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет после купирования анемии и неврологических нарушений	Да/Нет
11.	На фоне лечения цианокобаламином** проведена оценка эффективности лечения путем выполнения общего (клинического) анализа крови, оценки гематокрита, исследования уровня эритроцитов в крови, исследования уровня ретикулоцитов в крови, определения среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определения размеров эритроцитов, исследования уровня общего билирубина в крови, исследования уровня свободного и связанного билирубина в крови, определения активности лактатдегидрогеназы в крови.	Да/Нет

Информация для пациента

Причины нехватки витамина B12 у взрослых и детей
- Глистная инвазия широким лентецом
- Врождённые заболевания с нарушением образования внутреннего фактора Кастла Белка, ответственного за перенос витамина В12 из пищи в кровь
- Пернициозная анемия иммунное заболевание, причина которого выработка антител к внутреннему фактору
- Неправильное питание, строгая вегетарианская диета
- Удаление желудка или части кишечника
Для уточнения причины требуется индивидуальное полноценное обследование, включая определение концентрации витамина B12 в крови
Симптомы нехватки витамина B12
- Анемия
- Потеря веса
- Бледность
- Хронический гастрит
- Глоссит (воспаление языка)
- Слабость в конечностях
- Неврологические нарушения (чаще у пожилых)
- Депрессия, снижение работоспособности
- У детей — ухудшение успеваемости, отставание в развитии
При упорном ухудшении самочувствия нужно обратиться к врачу и сдать анализ крови
В12‑дефицитная анемия легко поддаётся лечению цианокобаламином — уровень гемоглобина нормализуется через месяц после начала лечения
Поддерживающее лечение
- Не проводится, если причину дефицита можно устранить
  - Глисты
  - Неправильное питание
- Проводится пожизненно в приемлемом режиме, если причину устранить невозможно
  - Пониженное всасывание в кишечнике
  - Вегетарианская диета
  - Антитела к внутреннему фактору или его врождённая недостаточность
Самостоятельное использование препарата недопустимо — лечение назначает врач с учётом показаний и противопоказаний

О рекомендации

Оригинальная версия — Витамин-В12-дефицитная анемия
Кодирование по МКБ: D51.0, D51.1, D51.3, D51.8, D51.9, D53.1
Год утверждения (частота пересмотра): 2024
Пересмотр не позднее: 2026
Возрастная категория: Взрослые, Дети
Разработчик клинической рекомендации: Национальное гематологическое общество, Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов», Ассоциация специалистов и организаций лабораторной службы «Федерация лабораторной медицины», Общероссийская общественная организация «Российская ассоциация геронтологов и гериатров», РОО «Общество специалистов по нервно-мышечным заболеваниям» , Российское общество детских онкологов и гематологов

Список сокращений

В12 – витамин В12, цианокобаламин
MCV – средний объём эритроцитов
MCH – среднее содержание гемоглобина в эритроците
MCHС – средняя концентрация гемоглобина в эритроците
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
ЭКГ – электрокардиограмма
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза
УЗИ – ультразвуковое исследование
ОЖСС – общая железосвязывающая способность сыворотки
НТЖ – насыщение трансферрина железом
ММК – метилмалоновая кислота