Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром)

• Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН)

• • Группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников

ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы

• Обусловлена патогенными вариантами в гене CYP21 (CYP21A2), находящемся в HLA-комплексе на коротком плече 6-й хромосомы Описано более 200 патогенных вариантов CYP21A2 
• Большинство (75-80%) из них приходится на точечные микроконверсии между геном CYP21 и гомологичным ему псевдогеном CYP21P, и 20-25% приходится на крупные мутации – делеции и конверсии, приводящие к более тяжелым формам ВДКН. Существуют и более редкие спорадические патогенные варианты
• Фенотип-генотипическая корреляция
  • Патогенные варианты, сопровождающиеся сохранением более 5% активности фермента → неклассическая форма заболевания
  • Крупные делеции и сплайсинг-мутации, при которых активность фермента снижена до 0-2% → классические формы
• Одни и те же патогенные варианты могут приводить к разным фенотипическим проявлениям
• В случае компаунд-гетерозиготных состояний клиническая картина определяется более «легким» патогенным вариантом Компаунд-гетерозиготность — состояние организма, при котором один и тот же локус на гомологичных хромосомах представлен разными мутантными аллелями
• В отличие от детского возраста, у взрослых несколько более высока чувствительность минералокортикоидных рецепторов, поэтому те патогенны варианты, что в детстве чаще давали клиническую картину, характерную для сольтеряющей формы, у взрослых могут проявляться в виде простой вирильной формы
• Патогенез
  • Недостаточность фермента 21-гидроксилазы  → нарушение синтеза кортизола → механизм отрицательной обратной связи → избыток АКТГ → стимуляция коркового слоя надпочечников → гиперплазия
  • Из-за существующего ферментативного блока на пути стероидогенеза накапливаются предшественники кортизола и андрогенов, пути образования которых не заблокированы

• Стероидогенез

• Дефицит 21-гидроксилазы

ВДКН вследствие дефицита 11β-гидроксилазы 1 типа

• Развивается вследствие патогенных вариантов гена CYP11B, локализованном на 8 хромосоме
• В организме человека функционируют 2 изоформы фермента, обладающие 93% идентичностью — 11β-гидроксилаза 1 и 2 типа
• 11β-гидроксилаза 1 типа (CYP11В1) вырабатывается в пучковой зоне коры надпочечников, отвечает за биосинтез кортизола и регулируется АКТГ по механизму отрицательной обратной связи. Именно дефицит 11β-гидроксилазы 1 типа приводит к развитию гипертонической формы (ГФ) ВДКН
• Изолированный дефект 11β-гидроксилазы 2 типа (альдостерон-синтетазы) к ВДКН не относится
• Патогенез 
  • Аналогичен дефициту 21-гидроксилазы, отличие — при ГФ блок располагается ниже, при этом нарушается конверсия дезоксикортикостерона (ДОК) в кортикостерон
  • Избыток ДОК, обладающего минералокортикоидной активностью, считается основной причиной повышения артериального давления при ВДКН  
  • Обсуждается возможная роль 18- гидрокси- и 19-оксо- метаболитов ДОК, которые тоже обладают минералокортикоидными свойствами

• Классические формы дефицита 21-гидроксилазы: 1:14000 — 1:18000 живых новорожденных в мире
  • РФ: 1:5000 — 1:12000 в зависимости от региона, в целом по стране – 1:9638 живых новорожденных
• Неклассическая форма ВДКН: 1:500 — 1:1000 среди общей популяции
  • В некоторых изолированных этнических группах с высоким процентом близкородственных браков (например, евреи Ашкенази), распространенность может доходить 1:50 — 1:100
• ГФ ВДКН (дефицит 11β- гидроксилазы):  1 на 100000 новорожденных 
  • Среди евреев Марокко — 1 на 5000-7000 новорожденных
  • В России распространенность ГФ ВДКН не изучена
• Остальные формы описаны лишь в виде отдельных клинических наблюдений и не подлежат систематизации

• E25. Адреногенитальные расстройства

• • E25.0 — врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов
  • E25.8 — другие адреногенитальные нарушения
  • E25.9 — адреногенитальное нарушение неуточненное

Формы ВДКН

• Липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протерина)
• Дефицит 20,22-десмолазы
• Дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы
• Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы
• Дефицит 21-гидроксилазы (>90% случаев)
• Дефицит 11β-гидроксилазы (ГФ ВДКН)
• Дефицит оксидоредуктазы

ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы

• Классические формы
  • Вирильная 
  • Сольтеряющая
•  Неклассическая форма

Разработчик клинической рекомендации

• Российское общество акушеров-гинекологов

Год утверждения: 2025

Пересмотр не позднее: 2027