Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром)






Определение
- Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН)
- Группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников
Этиология и патогенез
ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы
- Обусловлена патогенными вариантами в гене CYP21 (CYP21A2), находящемся в HLA-комплексе на коротком плече 6-й хромосомы Описано более 200 патогенных вариантов CYP21A2
- Большинство (75-80%) из них приходится на точечные микроконверсии между геном CYP21 и гомологичным ему псевдогеном CYP21P, и 20-25% приходится на крупные мутации – делеции и конверсии, приводящие к более тяжелым формам ВДКН. Существуют и более редкие спорадические патогенные варианты
- Фенотип-генотипическая корреляция
- Патогенные варианты, сопровождающиеся сохранением более 5% активности фермента → неклассическая форма заболевания
- Крупные делеции и сплайсинг-мутации, при которых активность фермента снижена до 0-2% → классические формы
- Одни и те же патогенные варианты могут приводить к разным фенотипическим проявлениям
- В случае компаунд-гетерозиготных состояний клиническая картина определяется более «легким» патогенным вариантом Компаунд-гетерозиготность — состояние организма, при котором один и тот же локус на гомологичных хромосомах представлен разными мутантными аллелями
- В отличие от детского возраста, у взрослых несколько более высока чувствительность минералокортикоидных рецепторов, поэтому те патогенны варианты, что в детстве чаще давали клиническую картину, характерную для сольтеряющей формы, у взрослых могут проявляться в виде простой вирильной формы
- Патогенез
- Недостаточность фермента 21-гидроксилазы → нарушение синтеза кортизола → механизм отрицательной обратной связи → избыток АКТГ → стимуляция коркового слоя надпочечников → гиперплазия
- Из-за существующего ферментативного блока на пути стероидогенеза накапливаются предшественники кортизола и андрогенов, пути образования которых не заблокированы
- Стероидогенез
- Дефицит 21-гидроксилазы
ВДКН вследствие дефицита 11β-гидроксилазы 1 типа
- Развивается вследствие патогенных вариантов гена CYP11B, локализованном на 8 хромосоме
- В организме человека функционируют 2 изоформы фермента, обладающие 93% идентичностью — 11β-гидроксилаза 1 и 2 типа
- 11β-гидроксилаза 1 типа (CYP11В1) вырабатывается в пучковой зоне коры надпочечников, отвечает за биосинтез кортизола и регулируется АКТГ по механизму отрицательной обратной связи. Именно дефицит 11β-гидроксилазы 1 типа приводит к развитию гипертонической формы (ГФ) ВДКН
- Изолированный дефект 11β-гидроксилазы 2 типа (альдостерон-синтетазы) к ВДКН не относится
- Патогенез
- Ааналогичен дефициту 21-гидроксилазы, отличие — при ГФ блок располагается ниже, при этом нарушается конверсия дезоксикортикостерона (ДОК) в кортикостерон
- Избыток ДОК, обладающего минералокортикоидной активностью, считается основной причиной повышения артериального давления при ВДКН
- Обсуждается возможная роль 18- гидрокси- и 19-оксо- метаболитов ДОК, которые тоже обладают минералокортикоидными свойствами
Эпидемиология
- Классические формы дефицита 21-гидроксилазы: 1:14000 — 1:18000 живых новорожденных в мире
- РФ: 1:5000 — 1:12000 в зависимости от региона, в целом по стране – 1:9638 живых новорожденных
- Неклассическая форма ВДКН: 1:500 — 1:1000 среди общей популяции
- В некоторых изолированных этнических группах с высоким процентом близкородственных браков (например, евреи Ашкенази), распространенность может доходить 1:50 — 1:100
- ГФ ВДКН (дефицит 11β- гидроксилазы): 1 на 100000 новорожденных
- Среди евреев Марокко — 1 на 5000-7000 новорожденных
- В России распространенность ГФ ВДКН не изучена
- Остальные формы описаны лишь в виде отдельных клинических наблюдений и не подлежат систематизации
МКБ
- E25._ Адреногенитальные расстройства
- 0-_, врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов
- 8-_, другие адреногенитальные нарушения
- 9-_, адреногенитальное нарушение неуточненное
Классификация
Формы ВДКН
- Липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протерина)
- Дефицит 20,22-десмолазы
- Дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы
- Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы
- Дефицит 21-гидроксилазы (>90% случаев)
- Дефицит 11β-гидроксилазы (ГФ ВДКН)
- Дефицит оксидоредуктазы
ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы
- Классические формы
- Вирильная
- Сольтеряющая
- Неклассическая форма
Клиническая картина
ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы
- Две основные составляющие
- Надпочечниковая недостаточность вследствие дефицита синтеза кортизола и альдостерона
- Гиперандрогения из-за избыточной продукции незаблокированных половых стероидов
- В зависимости от степени сохранности активности фермента 21-гидроксилазы выделяют две классические формы ВДКН
- Сольтеряющую
- Вирильную
- Сольтеряющая форма
- Дефицит как минералокортикоидов, так и глюкокортикоидов
- Дефицит глюкокортикоидов при отсутствии компенсации → смертельно-опасное состояние – сольтеряющий криз
- Снижение реабсорбции натрия в канальцах почек
- Снижение объема циркулирующей крови, артериального давления
- Развитие выраженного обезвоживания
- Наиболее тяжело сольтеряющие кризы протекают в детском возрасте, с возрастом их частота снижается, однако в стрессовых ситуациях (при операциях, травмах, интеркуррентных заболеваниях) они могут осложнить течение заболевания и у взрослых
- Вирильная форма
- Только дефицит кортизола
- Проявляется при отсутствии лечения
- Мышечная слабость
- Утомляемость
- Потемнение кожных покровов
- Симптомы гиперандрогении
- Неклассическая форма
- Избыточное оволосение
- Нарушения менструального цикла
- Бесплодие
- Невынашивание беременности
Диагностика
Лечение
Реабилитация
Профилактика и ДН
Организация медицинской помощи
Алгоритмы действия врача
Критерии оценки качества
О рекомендации
Разработчик клинической рекомендации
- Российское общество акушеров-гинекологов
Год утверждения: 2021
Пересмотр не позднее: 2023