Врожденный гиперинсулинизм

Определение Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) Группа заболеваний, при которых имеет место неадекватная гиперсекреция инсулина бета-клетками поджелудочной железы, что приводит к развитию гипогликемии Этиология и патогенез Причины ВГИ: Патогенные мутации генов, участвующих в регуляции секреции инсулина В настоящий момент описано 14 таких генов Наиболее частая причина Синдромальные патологии, в симптомокомплекс которых может входить гиперинсулинемические гипогликемии Транзиторные гиперинсулинемические гипогликемии новорожденных Развиваются как осложнение перинатального периода или как следствие задержки внутриутробного развития Гиперинсулинемические гипогликемии после операций на ЖКТ Конкретная генетическая мутация определяет уникальный путь развития ВГИ Глюкозозависимый механизм секреции инсулина является сложным многоступенчатым процессом Контролируется различными гормональными и ферментативными системами В норме глюкоза путем упрощенной диффузии проникает в бета-клетки Подвергается первому этапу гликолиза при помощи фермента глюкокиназы Образуется активный метаболит — глюкозо-6-фосфат (Г-6-Ф) Глюкоза и лейцин активируют внутриклеточный цикл Кребса → синтезируется аденозинтрифосфат (АТФ) Лейцин также является одним из стимуляторов секреции инсулина Повышение АТФ и увеличение соотношения АТФ/АДФ запускает каскад реакций Ингибируется работа АТФ-зависимых К+-каналов Происходит деполяризация мембраны и открытие вольтажзависимых Са++-каналов Повышается концентрация Са++ в клетке Стимулируется экзоцитоз инсулина Регуляция секреции инсулина При снижении уровня глюкозы в крови внутриклеточный метаболизм становится менее интенсивным: Снижается соотношение АТФ/АДФ Открываются АТФ-зависимые К+-каналы и закрываются вольтажзависимые Са++-каналы Блокируется секреция инсулина Основные генетические причины ВГИ Инактивирующие мутации в генах KCNJ11 и ABCC8, кодирующих АТФ-зависимые К + -каналы Наиболее частая причина ВГИ Описаны аутосомно-рецессивные и аутосомно-доминантные мутации Каналы оказываются недееспособными независимо от уровня гликемии → мембрана бета-клетки находится в деполяризованном состоянии → происходит избыточное поступление Са++ и гиперсекреция инсулина Активирующие аутосомно-доминантные мутации гена GLUD1 Вторая по распространенности причина ВГИ Ген кодирует глутаматдегидрогеназу Необходима для превращения глутамата в альфа-кетоглутарат и аммоний Повышение альфа-кетоглутарата приводит к увеличению АТФ и описанному каскаду реакций Гипогликемии возникают как натощак, так и после приема белковой пищи В любой белковой пище есть аминокислота лейцин, активирующая глутаматдегидрогеназу Мутации в генах GCK, HADH, HNF4A, HNF1A, SLC16A1, UCP2, HK1, PGM1, PMM2, CACNA1D, FOXA2 Более чем в 30% случаев молекулярно-генетический вариант ВГИ установить не удается Генетические варианты моногенных форм ВГИ и их клинические характеристики Ген Локализация Белок/ фермент Роль белка/ фермента Механизм развития гипогликемии при нарушении функции Тип наследования Типичные клинические характеристики KCNJ11 ABCC8 11p15.1 Kir6.2 SUR1 Формирование АТФ-зависимых К+-каналов Дефектные АТФ-зависимые К+-каналы остаются в закрытом состоянии или не представлены на мембране клетки АР Дебют в неонатальном возрасте, часто макросомия при рождении, диазоксид-резистентное течение АД Дебют в неонатальном возрасте часто макросомия при рождении, чаще диазоксид-чувствительное течение Импритинг Фокальные формы, дебют в неонатальном возрасте, часто макросомия при рождении, диазоксид-резистентное течение GLUD1 10q23.3 Глутамат-дегидрогеназа Катализирует реакцию превращения глутамата в α-кетоглутарат и аммоний Снижается ингибирующее влияние ГТФ на ГДД, повышается внутриклеточная концентрация АТФ за счет участия α-кетоглутарата в цикле Кребса АД Дебют в первый год жизни, гипогликемии как натощак, так и после белковой нагрузки, может быть повышен уровень аммиака крови, диазоксид-чувствительное течение. Может быть генерализованная эпилепсия GCK 7p13 Глюкокиназа Катализирует реакцию фосфорилирования глюкозы в глюкозо-6- фосфат Снижение порога гликемии для глюкозозависимого пути секреции инсулина АД Клиника вариабельна: от асимптоматической гипогликемии с ДЧ течением до тяжелых гипогликемий с ДР течением У ряда пациентов отмечается сохранность нервной системы, несмотря на тяжесть гипогликемий HADH 4q25 3-гидрокси- АцилКоА дегидрогеназа Катализирует реакцию преобразования 3-гидрокси- ацилКоА в 3-кето-ацилКоА в процессе β-окисления жирных кислот Снижается ингибирующее влияние на ГДД АР Дебют в первый год жизни, протекает с кетозом (повышено содержание 3-гидроксибутирата в крови и в моче), гипогликемии могут развиваться в ответ на белковую пищу, ДЧ течение HNF4A 20q13.12 Нуклеарный фактор гепатоцитов 4 альфа Фактор транскрипции, необходим на этапах эмбрионального развития внутренних органов играет роль в транспорте глюкозы, гликолизе и митохондриальном метаболизме До конца не изучен АД Дебют в неонатальном периоде, транзиторные гипогликемии в неонатальном возрасте и полным разрешением к школьному возрасту, ДЧ течение. Также возможны макросомия при рождении, нарушение функции печени и почек. У взрослых пациентов могут отмечаться ГСД, НТГ и СД типа MODY HNF1А 12q24.31 Нуклеарный фактор гепатоцитов 1 альфа Фактор транскрипции, необходим на этапах эмбрионального развития поджелудочной железы и печени До конца не изучен АД Дебют в неонатальном периоде, возможно разрешение ВГИ к школьному возрасту, ДЧ течение. У взрослых пациентов могут отмечаться ГСД, НТГ и СД типа MODY SLC16A1 1p13.2 Монокарбоксилат транспортер 1 типа (МКТ1) Регулирует транспорт лактата и пирувата через мембрану бета- клетки, которые участвуют в цикле Кребса При гиперэкспрессии лактатдегидрогеназы и МКТ1 во время физической нагрузки повышается пируват, приводящий к увеличению продукции АТФ АД Гипогликемии после физической анаэробной нагрузки, отсутствие гипогликемии на фоне голодания UCP2 11q13.4 Несвязанный протеин 2 типа Транспортирует протоны и фосфат через митохондриальну ю мембрану в обмен на оксалат и малат, чем ограничивает окисление глюкозы в пользу жирных кислот Избыточное фосфорилирование глюкозы и гиперпродукция внутриклеточной АТФ АД Дебют в первые 6 месяцев жизни, гипогликемия на фоне голодания и после приема глюкозы, описано как ДЧ, так и ДР течение HK1 10q22.1 Гексокиназа 1 В норме не экспрессируется в поджелудочной железе, фосфорилирует глюкозу в Г-6-Ф Снижение порога гликемии для глюкозо-зависимого пути секреции инсулина АД Дебют на первом году жизни, ДЧ течение PGM1 1p31.3 Изофермент фосфоглюкомутазы Катализирует обратимую реакцию перехода Г-6-Ф в Г-1-Ф, предотвращая гликолиз (распад глюкозы с выделением АТФ) Увеличивается внутриклеточная концентрация кальция и снижается порог для глюкозозависимого синтеза инсулина. Относится и к болезням накопления глюкогена (14 тип), и к нарушениям гликозилирования АР Кетотическая гипогликемия натощак, гипокетотическая гипогликемия в ответ на нагрузку глюкозой, описаны расщелены неба, низкорослость, нарушение функции печени, миопатия PMM2 16р13.2 Фосфоманномутаза 2 Обеспечивает процессы гликозилирования Нарушение гликозилирования белков АР Дебют гипогликемии на 1 году жизни, ДЧ течение. Сочетается с поликистозом почек и печени. Некоторые мутация вызывают врожденное нарушение гликозилирования 1а типа CACNA 1D 3p21.1 Альфа-1 субъединица вольтаж-зависимого Ca ++ -канала L-типа Регуляция уровня внутриклеточного кальция Увеличивается внутриклеточная концентрация кальция АД Дебют в неонатальном периоде, ДЧ течение Возможно наличие пороков сердца, гипотонией, легочной гипертензии, слепоты и первичного гиперанльдостеронизмома FOXA2 20p11.21 Нуклеарный фактор гепатоцитов 3β Фактор транскрипции, необходим на этапах эмбрионального развития внутренних органов До конца не изучен АД Сочетание с гипопитуитаризмом, стигмами дисэмбриогенеза. ДЧ течение Эпидемиология Частота встречаемости ВГИ: 1:30000 – 1:50000 живых новорожденных в общей популяции 1:2500 в закрытых популяциях с высоким процентом близкородственных браков В РФ примерно 1:50000 МКБ E15 — Недиабетическая гипогликемическая кома E16.1 — Другие формы гипогликемии E16.2 — Гипогликемия неуточненная E16.8 — Другие уточненные нарушения внутренней секреции поджелудочной железы E16.9 — Нарушение внутренней секреции поджелудочной железы неуточненное Примеры формулировки диагноза Е16.1 — Врожденный гиперинсулинизм, диазоксид-чувствительное течение Е16.1 — Врожденный гиперинсулинизм, диазоксид-резистентное течение, диффузная форма. Состояние после субтотальной панкреатэктомии (05.06.2017). Осложнения: задержка психомоторного развития E16.1 — Синдром Беквита-Видемана: врожденный гиперинсулинизм, омфалоцеле, макроглоссия Классификация ВГИ является гетерогенным заболеванием этиологически, по клиническому течению и разнообразию морфологических форм По длительности заболевания Транзиторный ВГИ Персистирующий ВГИ Этиологические варианты Моногенные формы (мутации генов, участвующих в регуляции секреции инсулина: KCNJ11, ABCC8, GCK, GLUD1, HADH, HNF4A, HNF1A, SLC16A1, UCP2, HK1, PGM1, PMM2, CACNA1D, FOXA2) Синдромальные формы Синдром Беквита-Видемана Синдром Сотоса Синдром Кабуки Синдром Шерешевского-Тернера Врожденные дефекты гликозилирования и другие Вторичный ВГИ вследствие осложнения внутриутробного и перинатального периодов развития Асфиксия при рождении, диабетическая фетопатия, малый вес к сроку гестации, внутриутробный сепсис По провокатору гипогликемии Протеин-индуцированная форма ВГИ Физически-индуцированная форма ВГИ По ответу на терапию диазоксидом Диазоксид-чувствительное течение Диазоксид-резистентное течение По гистологической форме Диффузная форма ВГИ Фокальная форма ВГИ Атипичная форма ВГИ По происхождению О рекомендации Оригинальная версия — Врожденный гиперинсулинизм Кодирование по МКБ: E15, E16.1, E16.2, E16.8, E16.9 Год утверждения (частота пересмотра): 2026 Пересмотр не позднее: 2028 Возрастная категория: Дети Разработчик клинической рекомендации: Российская ассоциация эндокринологов Список сокращений АД — аутосомно-доминантный АР — аутосомно-рецессивный АТФ — аденозинтрифосфат АДФ — аденозиндифосфат АКТГ — адренокортикотропный гормон В/в — внутривенно В/м — внутримышечно ВГИ — врожденный гиперинсулинизм ВПС — врожденный порок сердца Г-1-Ф — глюкозо-1-фосфат Г-6-Ф — глюкозо-6-фосфат ГДД — глутамат-дегидрогеназа ГСД — гестационный сахарный диабет ГТФ — гуанозинтрифосфат ДР — диазоксид-резистентный ДЧ — диазоксид-чувствительный ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ЗВУР — задержка внутриутробного развития ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста КТ — компьютерная томография ЛДГ — лактатдегидрогеназа МКТ1 — монокарбоксилат транспортер 1 типа МРТ — магнитно-резонансная томография MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) — диабет зрелого типа у молодых НТГ — нарушение толерантности к глюкозе ПИ — панкреатический индекс П/к — подкожно ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография СД — сахарный диабет С4 — свободный тироксин СТГ — соматотропный гормон ТТГ — тиреотропный гормон УЗИ — ультразвуковое исследование ЭХО-КГ — ЭХОкардиография 18F-ДОФА — 18F-L-дигидроксифенилаланин