Побочные эффекты противоопухолевого лечения

Определение

• Фебрильная нейтропения (ФН) — неотложное состояние, опасное нежелательное явление противоопухолевой терапии. Чем продолжительнее и глубже нейтропения, тем выше риск развития тяжелых инфекционных осложнений, сепсиса, чаще отсрочка лечения злокачественного новообразования Развитие ФН наблюдается у 7,9–11,7% пациентов при лекарственном лечении онкозаболеваний с летальностью до 11%
• ФН представляет собой комбинацию нейтропении с фебрильной лихорадкой
  • Критерии нейтропении:
    • Уровень нейтрофилов периферической крови ≤500 клеток/мкл (≤0.5*10^9/л)
    • Уровень нейтрофилов периферической крови ≤1000 клеток/мкл (≤1.0*10^9/л), если в течение следующих 2 суток вероятно их снижение до ≤500 клеток в мкл (≤0.5*10^9/л)
    • При недоступности определения лейкоцитарной формулы —  количество лейкоцитов ≤1000 клеток в мкл (≤1.0*10^9/л)
    • Если в клиническом анализе крови нет данных абсолютного числа нейтрофилов, можно использовать онлайн-калькуляторы:
      • https://www.msdmanuals.com/ru/профессиональный/multimedia/clinical-calculator/абсолютное-количество-нейтрофилов
      • https://translated.turbopages.org/proxy_u/en-ru.ru.916c5223-647388c8-771493fc-74722d776562/https/www.easycalculation.com/medical/anc.php
      • https://www.uptodate.com/contents/calculator-absolute-neutrophil-count
  • Критерии фебрильной лихорадки:
    • Однократное повышение температуры тела, эквивалентное ≥38,1°C при измерении в подмышечной впадине
    • Повышение температуры тела, эквивалентное ≥38,0°C при измерении во рту или прямой кишке (соответствует ≥37,8°C при измерении в подмышечной впадине), сохраняющееся в течение ≥1 часа

Диагностика

• Необходимый перечень обследований направлен на подтверждение диагноза и поиска источника инфекции

При отсутствии других очевидных объяснений развитие лихорадки у пациента с нейтропенией всегда должно трактоваться как результат инфекционного процесса

• При подозрении на ФН выполнить:

• • Опрос (эпизод фебрильной нейтропении часто возникает через 7-12 дней от предыдущего курса лекарственной терапии), осмотр и полное физикальное обследование пациента,

• • Измерение температуры тела

• • Клинический анализ крови по cito с абсолютным числом нейтрофилов

• • Биохимическое исследование крови с определением глюкозы, креатинина, общего билирубина, АСТ, АЛТ,  общего белка, натрия и калия
  • Посевы крови на стерильность из периферической вены, а также из сосудистого доступа (при его наличии) Исследование подразумевает одновременное использование 2 сред обогащения — аэробной и анаэробной

• • В амбулаторных условиях возможно взять у пациента мазки на возможные источники инфекции: вирусы, бактерии, грибковые инфекции из носо- и ротоглотки

Оценка риска

• MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer)-шкала позволяет оценить риск развития осложнений и решения вопроса проведения антибактериальной терапии в условиях поликлиники или необходимости госпитализации в стационар

• • Пациенты низкого риска по MASCC не требуют госпитализации и могут лечиться в амбулаторных условиях
  • Пациентов высокого риска, крайне высокого риска, а также имеющих один из нижеуказанных неблагоприятных признаков, необходимо госпитализировать в стационар
    • Длительность ФН до начала антибиотикотерапии более 1 суток
    • Предполагаемая продолжительность нейтропении более 7 дней
    • Выявление очага инфекции и соответствующая ему клиническая картина (высокая вероятность сепсиса)
    • Острое нарушение или декомпенсация функции жизненно-важных органов (высокая вероятность дальнейшего прогрессирования нарушений)

Лечение ФН в амбулаторных условиях

• Эмпирическая антибактериальная терапия широкого спектра должна быть начата сразу после взятия посевов крови, в течение 60 минут с момента обращения пациента
• При условии отсутствия приема фторхинолонов в последние 6 недель возможен пероральный прием:
  • Амоксициллин-клавуланат 825 мг+125 мг 2 раза/сут + ципрофлоксацин 750 мг 2 раза/сут — в приоритете
  • Амоксициллин-клавуланат 825 мг+125 мг 2 раза/сут + левофлоксацин 750 мг 1 раз/сут

• При аллергии на пенициллин:
  • Клиндамицин 300 мг 4 раза/сут + ципрофлоксацин 750 мг 2 раза/сут
  • Клиндамицин 300 мг 4 раза/сут + левофлоксацин 750 мг 1 раз/сут
  • Левофлоксацин 750 мг 1 раз/сут
  • Моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут
  • Цефиксим 400 мг 1 раз/сут + ципрофлоксацин 750 мг 2 раза/сут
  • Левофлоксацин 750 мг 1 раз/сут

• Наблюдение за пациентом и связь с ним в течение первых 3 дней для контроля эффективности
  • Положительная динамика — нормализация температуры тела через 48-72 часов
  • Отрицательная динамика — отсутствие спада лихорадки в течение 2-3 суток на фоне приема антибиотиков, прогрессирование течения инфекционного процесса — госпитализация в стационар
• Критерии отмены антибактериальной терапии:
  • 2-3 суток без лихорадки после восстановления абсолютного числа нейтрофилов более 500-1000 клеток/мкл
  • 5-7 дней без лихорадки при количестве нейтрофилов менее 500 клеток/мкл.
• Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) рутинно не используются для лечения ФН

Схемы химиотерапии, вызывающие ФН

• В таблицах представлены локализации опухолей и варианты схем противоопухолевой лекарственной терапии, способные вызвать ФН
• Нозологии и режимы химиотерапии c высоким (>20%) риском развития ФН

• Нозологии и режимы химиотерапии с вероятностью развития ФН 10–20%

• Для противоопухолевой лекарственной терапией свойственна гематологическая токсичность, в том числе снижение уровня нейтрофилов без развития лихорадки
  • Нейтропения развивается через 1-2 недели от проведения химиотерапии
  • Метод контроля — еженедельный клинический анализ крови в межцикловом периоде
  • При количестве нейтрофилов  0.5-1.99*10^9/л у бессимптомных пациентов — только наблюдение, ничего не предпринимать, восстановление нейтрофилов происходит самостоятельно
  • При нейтропении у пациентов, принимающих схему высокого риска ФН(>20%), у пациентов, принимающих схемы с вероятностью ФН 10-20% + коморбидные + более 65 лет  — профилактика ФН с помощью Г-КСФ:
    • Первое введение Г-КСФ осуществляется через 24-72 часа от последнего дня цитотоксической химиотерапии
    • Филграстим 5 мкг/кг ежедневно (примерно 3-5 дней)
    • Введение до восстановления уровня нейтрофилов — контроль крови через 3-5 дней — при нормальном количестве нейтрофилов — отмена Г-КСФ Также есть вариант введения филграстима на 5-й, 7-й, 9-й дни от последнего дня цикла химиотерапии
  • Для лечения нейтропении НЕ ИСПОЛЬЗУЮТСЯ следующие варианты лекарственных средств и методов народной медицины, так как они считаются не доказательными, могут навредить и усугубить ситуацию, не стоит советовать это пациентам:
    • Кортикостероиды (дексаметазон) — стимулируя нейтрофилы покидать костный мозг. Они поступают в кровоток, но не индуцируют выработку новых нейтрофилов в костном мозге, могут уменьшать количество других типов лейкоцитов, тем самым увеличивая риск заражения
    • Иммуномодуляторы (деринат) — нет исследований и доказательств для его действия как стимулятора кроветворения (Pubmed 0; Cochrane Reviews 0; FDA 0)
    • Пиво со сметаной, красное сухое вино, овсяные, ячменные и другие отвары и настойки

Определение

• Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) — собирательное понятие, объединяющее тромбоз поверхностных вен, тромбоз глубоких вен, венозную гангрену и тромбоэмболию легочной артерии. ВТЭО развиваются у 10–20% онкологических больных при жизни и выявляются при аутопсии в 30–50% случаев

Факторы риска

Выделяют 3 группы факторов риска:

• Связанные с опухолью:
  • Локализация и гистологический тип опухоли (наиболее часто тромбозы развиваются у больных раком поджелудочной железы, желудка, легких, яичников, почек, головного мозга, при миеломе, лимфоме)
  • Стадия (поздняя)
  • Длительность заболевания (менее 3 месяцев);
  • Биомаркеры (высокий уровень Д-димера, фибриногена, фибрин-мономера, Р-селектина, С-реактивного белка, тканевого фактора)
• Связанные с пациентом:
  •  
• Связанные с лечением: 
  • Пперация (открытые и эндоскопические вмешательства на органах грудной, брюшной полости и малого таза)
  • Химиотерапия
  • лучевая терапия
  • Катетер-ассоциированные вмешательства (центральный, бедренный, периферический венозный катетер).

Шкалы риски ВТЭО

• Разработаны отличные шкалы по оценке рисков ВТЭО, одна из наиболее используемых: шкала Khorana, созданная в 2007 г
  • Согласно этой шкале выделены 5 факторов

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических больных

• Вопросы о том, как, кому и как долго профилактировать тромбоэмболические осложнения до сих пор дискутируются
• В  настоящее время НМГ являются основной профилактикой тромбоэмболических осложнений у онкологических пациентов
• Пациентам после хирургического вмешательства рекомендуют в качестве профилактики НМГ в течение 7—10 суток.
• После больших открытых и эндоскопических вмешательств на органах брюшной полости и малого таза рекомендуется продленная профилактика фондапаринуксом и НМГ до 4 недель
• В случае менее высокого риска ВТЭО решение о длительности тромбопрофилактики должно приниматься индивидуально

Препараты, рекомендованные для профилактики представлены в таблице

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в процессе противоопухолевой лекарственной терапии

• Пациентам с высоким риском ВТЭО следует рассмотреть тромбопрофилактику с помощью НМГ или фондапаринукса натрия или гепарина натрия или апиксабана или ривароксабана при отсутствии высокого риска кровотечения и межлекарственных взаимодействий

Факторы высокого риска ВТЭО:

• Оценка риска по шкале A.A. Khorana (≥ 3 балла) до начала нового курса химиотерапии при отсутствии высокого риска кровотечения
• Длительная иммобилизация, клинически значимая активная инфекция; компрессия опухолью крупных вен; герминогенная опухоль яичка с метастазами в забрюшинные лимфоузлы размерами свыше 5 см; местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы; злокачественные опухоли головного мозга, высокий уровень Д-димера

Алгоритм лечения ВТЭО

Определение

• Анемия — состояние, при котором отмечается снижение уровня гемоглобина ниже нормы (<120 — 130 г/л). При онкологических заболеваниях и исходно низком уровне гемоглобина, важно обращать внимание на снижение гемоглобина более, чем на 20 г/л от ее исходного значени

• Анемия приводит к ухудшению качества жизни, снижению переносимости противоопухолевого лечения и ухудшению прогноза заболевания 
• При наличии рака, анемия у пациентов имеет многофакторное происхождение. У части больных есть дефицит железа, который необходимо корректировать

Диагностика

• На железодефицитный характер анемии указывает снижение показателей MCV, MCHC, гипохромия. На ранних этапах возникновения, ЖДА может быть нормоцитарной и нормохромной
• Железодефицит констатируется при наличии следующих условий:

• • Снижение сатурации (насыщения) трансферрина менее 20%, снижение уровня ферритина менее 100 нг/мл — абсолютный железодефицит
  • Снижение сатурации (насыщения) трансферрина менее 20%, в сочетании с уровнем ферритина 100 — 800 нг/мл, либо насыщение трансферрина 20 — 50% — функциональный железодефицит
  • Процент насыщения трансферрином рассчитывается по формуле: (Уровень сывороточного железа х 100) делить на ОЖСС

Вмешательство

• Перед началом лечения — убедиться в отсутствии других причин анемии (кровотечение, дефицит В12 и фолиевой к — ты)
• При абсолютном железодефиците показано применение препаратов железа 
• Функциональный железодефицит, по российским рекомендациям — показание для препаратов железа. Однако, доказательная база об эффективности препаратов железа при насыщении трансферрина выше 20% слабая
• Единственным эффективным методом  терапии выступает только применение внутривенных форм железа. 

• • Пероральные формы у онкологических больных не работают

• Возможные варианты терапии:

• • Железа карбоксимальтозат (“Ферринжект”): в/в капельно 20 мг/кг, максимальная однократная доза — 1000 мг/в неделю; минимальное время введения — 15  мин. Оценка эффекта — через 4 недели от последнего введения
  • Железа III гидроксид сахарозный комплекс (“Ликферр”): 7 мг/кг, однократная доза — не более 500 мг железа; минимальное время введения — 3,5 часа не чаще 1 раза в неделю. Прием не более 2 недель, далее оценка эффекта

Дифференциальный диагноз анемии 

• Общий анализ крови с определением концентрации Hb, гематокрита (Hct), количества эритроцитов и ретикулоцитов, среднего объема эритроцитов (MCV), среднего содержания Hb в эритроците (MCH) и средней концентрации Hb в эритроците (MCHC)
• Кровотечение (кал на скрытую кровь, эндоскопическое обследование)
• Гемолиз (проба Кумбса, ДВС-панель, гаптаглобин, непрямой билирубин, ЛДГ)
• Алиментарная анемия (сывороточное железо, ОЖСС, ферритин, витамин В12, фолиевая кислота)
• Наследственность (семейный анамнез)
• Почечная дисфункция (клубочковая фильтрация)
• Миелосупрессия, вызванная противоопухолевой терапией (ЛТ, ХТ)
• Метастатическое поражение костного мозга

Определение

• Анемия при онкологических заболеваниях — снижение концентрации гемоглобина (Hb) ниже нормального значения (обычно 120-130 г/л) или более чем на 20 г/л от исходного значения и может быть обусловлена как наличием самой опухоли, так и её лечением

• Выделяют следующие степени тяжести анемии у онкологического больного:
  • Анемия легкой степени тяжести — Hb 100-119 г/л
  • Анемия средней степени тяжести — Hb 80-99 г/л
  • Анемия тяжелой степени тяжести — Hb ≤ 79 г/л

• Развитию анемии может способствовать множество факторов:
  • Непосредственное влияние опухоли (кровотечение из опухоли, замещение опухолевыми клетками костного мозга)
  • Дефицитные анемии (кровотечение, хирургическое вмешательство — дефицит железа; мальабсорбция после гастрэктомии, опухоли ЖКТ — дефицит железа, витамина B12; нутритивная недостаточность — дефицит фолиевой кислоты)
  • Анемии, обусловленные противоопухолевым лечением (супрессия костного мозга при применении цитотоксических препаратов при химиотерапии (ХТ), облучение более 20% костного мозга при лучевой терапии (ЛТ))

Диагностика

• Для дефицита витамина В12 или фолиевой кислоты характерна мегалобластная макроцитарная анемия:
  • MСV и MCHC больше верхней границы нормы (ВГН) в общем анализе крови (ОАК)
  • Тенденция к снижению уровня ретикулоцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в ОАК
  • Уровень витамина B12, фолиевой кислоты меньше нижней границы нормы (НГН):
    • При пограничном значении витамина В12 дополнительно можно выполнить обследования на метилмалоновую кислоту, гомоцистеин и/или аутоантитела к внутреннему фактору Кастла или париетальным клеткам желудка

• Анемия, индуцированная ХТ / ЛТ, выставляется после исключения всех других этиологических факторов развития анемии (дефицит железа, нутритивная недостаточность (дефицит витамина B12 и/или фолатов), нарушение функции почек и др)

Лечение

• Лечебные мероприятия назначаются в зависимости от причины, лечение анемии без выявления этиологического фактора бессмысленно! 
• При дефиците витамина B12 в лечении используется:
  • Витамин В12 (цианокобаламин, гидроксокобаламин) 1000 мкг внутримышечно один раз в неделю до устранения дефицита (чаще в течение 4 недель), а затем один раз в месяц (цианокобаламин) или раз в два месяца (гидроксокобаламин), при необратимой причине анемии витамина В12 (гастрэктомия) проводится бессрочное лечение парентеральным введением этого витамина
    • Контроль эффекта — после 2-4 недели от начала лечения до нормализации показателей и затем каждые 3-12 месяцев

• При дефиците фолиевой кислоты лечение составляет:
  • Пероральный прием фолиевой кислоты 1-5 мг в день -длительность приема при обратимой причине дефицита фолиевой кислоты составляет 1-4 месяца, при хроническом дефиците — неопределенный срок
    • Контроль эффекта — после 2-4 недели от начала лечения до нормализации показателей и затем каждые 3-12 месяцев
• При анемии, индуцированной ХТ, исходном уровне Hb < 100 г/л при наличии симптомов и всем пациентам с анемией тяжелой степени используется эритропоэз-стимулирующие препараты (ЭСП):
  • Эпоэтин альфа — 150 МЕ/кг×3 раза в нед. подкожно или 12000 ME×3 раза в нед. подкожно или 450 МЕ/кг×1 раз в нед. подкожно или 36000 МЕ×1 раз в нед. подкожно
  • Эпоэтин бета — 30 000 МЕ×1 раз в нед подкожно
  • Эпоэтин тета — 20 000 МЕ×1 раз в нед подкожно
  • Дарбэпоэтин альфа — 2,25 мкг/кг ×1 раз в 3 нед. подкожно или 500 мкг ×1 раз в 3 нед. подкожно
    • Целью применения ЭСП является достижение целевого уровня Hb 120 г/л или увеличение уровня Hb более, чем на 20 г/л за 2 недели
    • При Нb > 130 г/л следует приостановить введение препарата до снижения Hb до уровня < 120 г/л.
    • Отменять применение ЭСП при окончании ХТ или отсутствии эффекта после 8 нед. лечения (сохраняется потребность в гемотрансфузиях)

Дифференциальный диагноз анемии

• Общий анализ крови с определением концентрации Hb, гематокрита (Hct), количества эритроцитов и ретикулоцитов, среднего объема эритроцитов (MCV), среднего содержания Hb в эритроците (MCH) и средней концентрации Hb в эритроците (MCHC)
• Кровотечение (кал на скрытую кровь, эндоскопическое обследование)
• Гемолиз (проба Кумбса, ДВС-панель, гаптаглобин, непрямой билирубин, ЛДГ)
• Алиментарная анемия (сывороточное железо, ОЖСС, ферритин, витамин В12, фолиевая кислота)
• Наследственность (семейный анамнез)
• Почечная дисфункция (клубочковая фильтрация)
• Миелосупрессия, вызванная противоопухолевой терапией (ЛТ, ХТ)
• Метастатическое поражение костного мозга

• Дерматологические реакции вызывают многие таргетные препараты, наиболее часто ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (панитумумаб в 90%, цетуксимаб в 73%, эрлотиниб в 69%)

Клиника

• Первым симптомом, появляющимся в первые 2–3 недели терапии ингибиторами EGFR, является акнеподобная папуло-пустулезная сыпь, часто сопровождающаяся зудом и жжением, реже болезненностью, гиперемией и отечностью
• Угреподобная  сыпь любой степени выраженности развивается приблизительно у 60% пациентов, однако сыпь 3-4 степени встречается в  17 % случаев
• Акнеподобные высыпания представлены папулезными элементами (бесполостное кожное образование, возвышающиеся над поверхностью кожного покрова, диаметром менее 5 мм) и пустулами (полостное кожное образование, возвышающиеся над поверхностью кожи, в полости которых содержится гной)
• Далее (после 2–4 месяцев терапии) интенсивность сыпи обычно уменьшается и ведущими симптомами становятся паронихии, трещины кожи, ксероз кожи и связанный с ней кожный зуд
• Для цетуксимаба и эрлотиниба выявлена прямая корреляционная зависимость между степенью тяжести процесса и общей выживаемостью больных

Диагностика

Степени выраженности сыпи

• Правило ладони: площадь ладони пациента с пальцами равна 1% площади поверхности его тела
• Правило девяток: поверхность головы и шеи составляет 9%, руки — 9%, передней поверхности туловища –18%, задней поверхности туловища — 18%, ноги — 18%, промежности и наружных половых органов — 1% всей поверхности тела

Лечение акнеподобной сыпи

• Сыпь I–II степени
  • Терапия ингибитором EGFR продолжается
  • Продолжить использование увлажняющих и солнцезащитных средств
  • Прекратить использование гидрокортизона наружно
  • Назначить терапию местным антибактериальным средством (Например, крем Метронидазол 1%, наносится на кожу тонким слоем и слегка втирается 1-2 раза в сутки. Или Далацин-гель, наносится на кожу тонким слоем и слегка втирается 1-2 раза в сутки)
  • Начать прием системного антибиотика тетрациклинового ряда в терапевтических дозировках внутрь в течение 6 недель: доксициклин 100 мг внутрь 2 раза в день или миноциклин 50 мг внутрь 2 раз в день (в случае аллергии на доксициклин или миноциклин — возможно назначение триметоприм + сульфаметоксазола 160/800 мг внутрь 2 раза в день — 14 дней)Контроль через 6 недель: если тяжесть сыпи уменьшилась, возможно снизить дозу доксициклина до 100 мг в день внутрь или миноциклина до 50 мг в день внутрь
• Сыпь III–IV степени
  • Терапия ингибитором EGFR прерывается до стихания сыпи до I–II степениПри прекращении терапии ингибитором EGFR сыпь полностью исчезает через 4–6 недель, не оставляя рубцов
  • Консультация дерматологаБактериологическое/вирусологическое/микологическое культуральное исследование при подозрении на инфекцию
  • Продолжить использование увлажняющих и солнцезащитных средств
  • Назначить терапию местным антибактериальным средством (Например, Банеоцин на пораженные участки 2-3 раза в сутки) и доксициклином, если пациент не получал его раньше (первые сутки 200 мг затем по 100 мг 2 раза в сутки)
  • В отдельных случаях можно не прерывать терапию ингибитором EGFR при сыпи III степени (более 30% поверхности тела), если она не сопровождается значимым снижением качества жизни

Лечение  кожного зуда при любых проявлениях кожных реакций

• Антигистаминные препараты (Например, Цетиризин (Цетрин, Зиртек) таблетки по 10 мг, 1 раз в сутки)
• Местные кортикостероиды (Гидрокортизоновая мазь 1% на пораженные участки 1-2 раза в сутки)
  • Применяется кратковременно, для лечения обострений
• Увлажняющие и солнцезащитные средства

Памятка для пациентов, получающих анти-EGFR препараты

• Гастроинтестинальные осложнения являются одним из наиболее частых побочных эффектов лекарственного лечения у онкологических больных, которые существенно ухудшают качество их жизни
  • Наиболее часто встречающиеся гастроинтестинальные осложнения: тошнота и рвота, мукозиты, диарея

Факторы риска

• АД≥140 / 90 мм рт.ст. до начала терапии
• Сахарный диабет
• ССЗ в анамнезе: 
  • Нарушения мозгового кровообращения в анамнезе
  • ИБС (ИМ, стенокардия, коронарная реваскуляризация в анамнезе)
  • СН, кардиомиопатия
  • Болезни периферических артерий, перенесенные тромбоз глубоких вен/ТЭЛА
• Субклиническое поражение органов-мишеней:
  • Гипертрофия ЛЖ
  • Хроническая болезнь почек со снижением СКФ <60 мл / мин//1.73 м2; Микроальбуминурия
  • Утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий > 0.9 мм
  • Наличие атеросклеротических бляшек
• Факторы риска ССЗ:
  • Курение
  • Дислипидемия
  • Ожирение
  • Малоподвижный образ жизни
• Пожилой возраст
• Предшествующая терапия антрациклинами и ЛТ

Диагностика

• Сбор жалоб пациента и физикальный осмотр с измерением офисного АД
• Внеофисное измерение АД (суточное мониторирование АД, самоконтроль АД)
• ЭКГ для выявления гипертрофии ЛЖ, аритмий, сопутствующих болезней сердца, определение QTc
• ЭхоКГ
• Биохимический анализ крови с определением креатинина и расчётом клиренса креатинина и / или СКФ, калия, натрия, липидного спектра, глюкозы
• Общий анализ мочи
• Тест на микроальбуминурию (из-за возможных нефротоксических эффектов анти-VEGF терапии)
• УЗИ почек, ультразвуковое дуплексное сканирование почечных артерий — по показаниям

Профилактика

Немедикаментозная

• Здоровый образ жизни, включая здоровое питание, ограничение употребления поваренной соли, отказ от курения, увеличение физической активности, нормализация веса

Медикаментозная

• Препараты I линии для лечения АГ:
  • Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, фозиноприл др.)
  • Блокаторы рецепторов ангиотензина II (валсартан, лозартан, телмисартан и др.)
  • Дигидропиридиновые антагонисты кальция (амлодипин, фелодипин)
• У пациентов с ИБС или риском развития дисфункции ЛЖ / СН помимо ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента / блокаторов рецепторов ангиотензина II рекомендовано использование бета-адреноблокаторов (предпочтительно небиволол, карведилол)
• Неконтролируемая (АД систолическое ≥ 180 мм рт. ст., диастолическое ≥ 110 мм рт. ст.) или осложнённая АГ – возможна отмена лекарственного лечения

Систолическую дисфункцию ЛЖ условно делят на два типа:

• I тип – anthracycline – like type – необратимый, связанный с прямым, цитотоксическим поражением кардиомиоцитов – дозозависимый эффект. Обычно возникает после завершения ХТ, чаще всего в течение первого года
• II тип – trastuzumab – like type – как правило, обратимый, связанный с нарушением клеточных функций кардиомиоцитов – дозонезависимый эффект. Чаще возникает на фоне лечения

Классификация и факторы риска

• Дисфункция сердца наиболее часто связана с применением антрациклиновых антибиотиков и анти-HER2 терапии (трастузумаб, пертузумаб и др.), а также может развиваться вследствие терапии ингибиторами VEGF (сунитиниб, сорафениб, бевацизумаб) и другими препаратами
• Факторы риска:
  • Высокая суммарная доза антрациклина (≥ 250 мг/м2 доксорубицина, ≥ 600 мг/м2 эпирубицина)
  • Высокая доза лучевой терапии (≥ 30 Гр) на область средостения или левую половину грудной клетки
  • Терапия антрациклинами в низких суммарных дозах в сочетании с лучевой терапией на область средостения или левую половину грудной клетки в низких дозах
  • Последовательная терапия антрациклинами и трастузумабом
  • Терапия антрациклинами в низких дозах или трастузумабом в сочетании с наличием у пациента двух и более факторов риска:
    • ССЗ (АГ, курения, дислипидемии, сахарного диабета, ожирения)
    • Сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда в анамнезе, умеренные и тяжелые клапанные пороки сердца)
    • Исходной дисфункцией ЛЖ (ФВлж < 55%)
    • Возрастом пациента более 60 лет

Клиника

• Одышка при физической нагрузке и в покое
• Кашель
• Слабость, быстрая утомляемость
• Артериальная гипертензия (возможно усугубление ранее существовавшей у пациента гипертонической болезни)
• Плохая переносимость нагрузок
• Отёки нижних конечностей
• Ортопноэ
• Сердечная астма

Диагностика

• Сбор жалоб пациента и физикальный осмотр
• Электрокардиография
  • ЭКГ – признаки поражения кардиомиоцитов:
    • Тахикардия покоя
    • Изменения сегмента ST и зубца T (в том числе связанные с ишемическими изменениями миокарда)
    • Удлинение интервала QT
• Эхокардиография
  • Кардиальная дисфункция может быть установлена при снижении фракции выброса ЛЖ более чем на 10% от её исходного значения или снижения фракции выброса (ФВ) до уровня ниже нормы на 10 и более процентов.
  • Согласно рекомендациям ESMO ЭХО-КГ следует проводить каждые три месяца в течении полутора лет после начала проведения противоопухолевой терапии
  • Если ФВ ЛЖ ниже 50%, необходима повторная оценка ФВ ЛЖ через 3 недели
  • При снижении ФВ ЛЖ ниже 40% отмена лекарственного лечения
• Контроль сердечных биомаркеров: тропонин I или Т (предпочтительно высокочувствительный), натрийуретические пептиды (BNP, NT-proBNP)
  • По данным RUSSCO, значимым считается уровень тропонина, превышающий верхнюю границу референсных значений, указанных для каждой конкретной лаборатори

Профилактика

Немедикаментозная

• Здоровый образ жизни, включая здоровое питание, отказ от курения, регулярные физические нагрузки умеренной интенсивности ≥ 150 мин в неделю
• Выявление и контроль традиционных факторов риска:
  • АД <140 / 90 мм рт. ст.
  • холестерин липопротеидов низкой плотности <1,8 ммоль / л при высоком риске, <1,4 ммоль / л при очень высоком риске
  • HbA1c <7 % (> 75 лет- 7,5–8 %)

Медикаментозная

• Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (эналаприл, рамиприл, периндоприл и др.
• Блокаторы рецепторов ангиотензина II (кандесартан, телмисартан, валсартан и др.)
• Бета-адреноблокаторы (предпочтительно карведилол, небиволол)
• Статины (аторвастатин и др.) у пациентов с дислипидемией
• Дексразоксан (при его доступности) при метастатическом РМЖ, если кумулятивная доза доксорубицина составила более 300 мг/м2 или эпирубицина — 540 мг/м2, в случае целесообразности продолжения терапии антрациклинами, а также при исходном поражении сердца (наряду с проводимой кардиологической терапией) больным, которым показана терапия антрациклинами, независимо от типа онкологического заболевания

Лечение

• Терапия СН рекомендована пациентам:
  • С симптомной дисфункцией сердца
  • Бессимптомной умеренной/ тяжелой дисфункцией сердца (ФВлж < 50%), связанной с противоопухолевым лечением
• Терапия СН проводится согласно общепринятым рекомендациям: см. https://reclin.ru/artickle/hsn/
• При выявлении вышеуказанных форм дисфункции ЛЖ терапию кардиотоксичных противоопухолевых лекарственных препаратов (антрациклины, анти-HER2 терапия) приостанавливают и направляют пациента к кардиологу с целью назначения и/или коррекции терапии СН

Факторы риска

• Факторы риска развития аритмий у онкопациентов могут быть разделены на происходящие:
  • Со стороны пациента (наличие ССЗ в анамнезе, возраст, коморбидность — СД2 и ХБП, генетическая предрасположенность)
  • Со стороны заболевания (прямая инвазия первичной опухоли или метастаза, активация симпатической нервной системы, присутствие воспаления и другие варианты системного воздействия)
  • Со стороны противоопухолевого лечения, которое может быть кардиотоксичным, вызывать предрасположенность к возникновению аритмий (удлинение QT) и прочую системную токсичность (например, электролитный дисбаланс)

• Среди всего многообразия групп лекарственных препаратов, которые ответственны за кардиотоксичность есть те, непосредственная связь которых с развитием именно аритмий была доказана:
  • Алкилирующие агенты (Мелфалан, Циклофосфамид)
  • Ингибиторы микротрубочек (Паклитаксел)
  • Иммуномодулирующие агенты (Талидомид)
  • Среди таргетных препаратов: Вориностат, Рибоциклиб, Эверолимус, Дазатиниб, Нилотиниб, Понатиниб, Ибрктиниб, Алектиниб, Церитиниб, Кризотиниб, Дабрафениб, Биниметиниб, Кобиметиниб, Траметиниб
  • Ингибиторы иммунных контрольных точек
  • CAR-T клеточная терапия
  • Отдельно — лучевая терапия, захватившая область сердца

Теперь перейдем к конкретным видам аритмий, их причинам и влиянию на дальнейшую тактику лечения

Синусовая брадикардия и сердечные блокады

• Препараты, которые чаще других могут вызывать данный вид аритмии: талидомид, паклитаксел, кризотиниб, пазопаниб, сунитиниб
• На этапе диагностики брадикардия обычно бессимптомная (ЧСС < 50 ударов в минуту). У некоторых пациентов может быть повышенная усталость, эпизоды головокружений. Для подтверждения диагноза необходимо выполнить ЭКГ и/или Холтеровское мониторирование
• Дифференциальный диагноз проводится с гипотиреозом, наличием электролитных нарушений.
• Брадикардия на паклитакселе зачастую не имеет клинического значения и является бессимптомной. Но, в случае прогрессирования нарушения атриовентрикулярного проведения, при появлении клинической симптоматики, лечение паклитакселом необходимо остановить. Некоторым пациентам в тяжелых случаях может потребоваться установка электрокардиостимулятора
• Брадикардия на кризотинибе представляет собой фармакодинамический эффект, усиливаясь при накоплении препарата в крови. Поэтому важно обращать внимание на межлекарственные взаимодействия с другими препаратами, которые могут усилить эффект кризотиниба в момент его наибольшего действия
• Опасность синусовой брадикардии состоит в возможном развитии слабости синусового узла и асистолии. Соответственно до начала реанимационных мероприятий (то есть на этапе рутинного ведения пациента), необходимо: следить за динамикой ЭКГ

Удлинение QT

• Увеличение интервала QT повышает риска развития жизнеугрожающих сердечных осложнений, включая желудочковую тахикардию Torsades de pointes — это форма полиморфной желудочковой тахикардии, которая может спрогрессировать до фибрилляции желудочков и вызвать внезапную сердечную смерть
  • Калькулятор для подсчета скорректированного QT: https://www.mdcalc.com/calc/48/corrected-qt-interval-qtc
• У онкологических пациентов вероятность удлинения интервала QT выше, чем в общей популяции (16%-36% случаев на базовом уровне), как за счет сопутствующих заболеваний, так и назначения препаратов сопроводительной терапии, увеличивающих QT (антиэметики, антигрибковые препараты, макролиды и фторхинолоны), а также на фоне возможных электролитных нарушений, вызванных тошнотой, рвотой и диареей
• Есть нюанс относительно подсчета скорректированного QT — у нас принято расчитывать его по формуле Базета, но есть данные о том, что формулы Fridericia и Framingham лучше коррелируют с клинически значимыми осложнениями, которых мы боимся при удлинении QT
• К противоопухолевым препаратам, на которых может возникнуть удлинение QT, относятся
  • Тирозинкиназные ингибиторы (название часто заканчивается на “-ниб”, например: сунитиниб, ленватиниб, регорафениб) Особенно тщательно необходимо следить за пациентами, принимающими сильные ингибиторы цитохрома P450: Атазанавир, Кларитромицин, Итраконазол, Кетоконазол, Лопинавир, Мифепристон, Вориконазол и др. Они могут повышать концентрацию ТКИ, увеличивая риск побочных эффектов
  • BCR-ABL1 ингибиторы (используются для лечения хронического миелолейкоза) Иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, босутиниб и понатиниб
• Для того чтобы предотвратить жизнеугрожающие осложнения на фоне увеличенного QT, необходимо делать три вещи: мониторить сам QT, мониторить уровень калия и аккуратно назначать другие препараты, удлиняющие QT

Фибрилляция предсердий

• ФП может приводить к ухудшению симптоматики и гемодинамического состояния, а также сильно увеличивает риск тромбоэмболий у онкологического пациента
• Клинически диагностировать ФП можно после возникновения сердцебиения, одышки, развитию сердечной недостаточности или обморока
• Факторы, предрасполагающие к развитию ФП, включают как присущие пациенту, так и связанные с противоопухолевой терапией (гипертензия на фоне бевацизумаба; ишемия, вызванная 5-фторурацилом), а также основным заболеванием (нарушение электролитного баланса)
• Рак сам по себе повышает склонность к развитию тромбозов за счет трех компонентов триады Вирхова: стаза крови, нарушением баланса между свёртывающей и противосвёртывающей системами крови и эндотелиальной дисфункции. При некоторых видах опухолей (поджелудочной железы, желудка, пищевода, печени, молочной железы и легких) этот риск дополнительно  повышается
• Опасными осложнениями ФП являются инсульт, периферические тромбоэмболии сосудов конечностей, а также почечных, кишечных, селезеночных и прочих
• Оценка тромбоэмболического риска у онкологических больных должна проводиться в соответствии с правилами, рекомендованными текущими общими рекомендациями по ФП. Шкалы риска, особенно шкала CHA2DS2-VASc, хотя и не валидированы при онкологии, должны использоваться для выявления пациентов с низким риском, не нуждающихся в антикоагулянтной терапии, в то время как всем остальным пациентам с ФП следует проводить эту профилактику. Следует отметить, что шкала имеет тенденцию недооценивать истинный риск у онкологических больных, которые уже имеют высокий риск тромбообразования
• Многие онкологические больные имеют повышенный риск кровотечений. Шкалу HAS-BLED не следует использовать для установления абсолютных противопоказаний к антикоагулянтной терапии, но ее следует использовать для выявления конкретных пациентов, которым требуется более глубокий мониторинг и «подготовка» к антикоагулянтной терапии
• Что делать: пациента с впервые выявленной ФП необходимо госпитализировать для дообследования и подбора терапии до начала противоопухолевого лечения. Пациента с постоянной формой ФП помимо онколога, оценивающего дополнительные факторы риска, должен наблюдать кардиолог

• Для ранней диагностики рака общий анализ крови НЕ подходит, так как в самом начале развития опухоли в крови никаких изменений нет

Красная кровь 

• Эритроциты (RBC):
  • Женщины: 3.7-4.7х109/л
  • Мужчины: 4.0-6.7х109/л
• Гематокрит (Ht)Соотношение объема плазмы и эритроцитов
  • Женщины: 36.1-44.3
  • Мужчины: 40.7-50.3%
  • Увеличение гематокрита:
    • Дегидратация
    • Истинная полицитеми
    • Прием эритропоэтина
  • Уменьшение гематокрита:
    • Анемия
    • Лейкоз
    • Острые и хронические кровотечения
    • Инфекции
• Гемоглобин (Hb):
  • Женщины: 130-140 г/л
  • Мужчины: 140-150 г/л
  • Увеличение содержания гемоглобина:
    • Относительный эритроцитоз: N RBC/↑Hb/↑Ht — дегидратация
    • Абсолютный эритроцитоз: ↑RBC/↑Hb/↑Ht — истинная полицитемия
  • Уменьшение содержания гемоглобина — анемия различной этиологии
  • Степени тяжести анемии вне зависимости от этиологии:
    • Легкая: Hb>90 г/л
    • Средняя: Hb 90-70 г/л
    • Тяжелая: Hb<70 г/л
  • Отдельно классифицируются анемии онкологических пациентов после начала химиотерапии, согласно критериям токсичности СТСАЕ:
    • Grade 1 — Hb меньше нижней границы нормы, но больше 100 г/л
    • Grade 2 — Hb 80-100 г/л
    • Grade 3 – Hb 65-80 г/л
    • Grade 4 — жизнеугрожающее состояние
• МСV (Mean cell volume)Размер эритроцита или средний объём эритроцита
  • Референсное значение: 80-100 фл
• МСН (Mean corpuscular hemoglobin)Среднее содержание гемоглобина в эритроците
  • Референсное значение: 27-33 пг
• МСНС (Mean cell hemoglobin concentration)Степень насыщения гемоглобином эритроцита. Оценивается вместе с Ht и дает представление о средней кислородсвязывающей способности крови
  • Референсное значение: 320 — 360 г/л
• RDW (Red cell distribution width)Распределение эритроцитов по размерам
• Ретикулоциты (Rt) — незрелые формы эритроцитов
  • Референсное значение: 0,2-1%
• Индексы MCV, MCH/MCHC, RDW, Rt необходимы для классификации анемии

Белая кровь 

• Лейкоциты (WBC)
  • Референсное значение: 4,0-9,0х109/л
    • ↑ Лейкоцитоз — увеличение содержания лейкоцитов более 9,0х109/л
    • ↓ Лейкопения — снижение содержания лейкоцитов менее 4,0х109/л
  • Очень важно у онкологических больных оценивать абсолютные значения отдельных субпопуляций лейкоцитов (особенно нейтрофилов!)
• Нейтрофилы (NEU)
  • Референсные значения:
    • Палочкоядерные 1-6% 0,04 — 0,3х109/л
    • Сегментоядерные 47-72% 2,0 — 5,5х109/л
    • ↑ Нейтрофилез >6,0х109/л: воспаление, гипоксия, лейкозная пролиферация, эндогенная интоксикация
    • ↓ Нейтропения <2,0х109/л: апластическая анемия, лейкозы, цитостатики
  • Миелосупрессия (нейтропения) — осложнение химиотерапии, при котором абсолютное значение нейтрофилов менее 1,5х109/л
  • Степени тяжести согласно критериям токсичности CTCAE 5.0:
    • Grade 1 >1,5х109/л
    • Grade 2 1,5-1,0х109/л
    • Grade 3 1,0-0,5х109/л
    • Grade 4 <0,5х109/л (агранулоцитоз) — жизнеугрожающее состояние. Высокий шанс развития грозного осложнения – фебрильной нейтропении
• Эозинофилы (EOS)
  • Референсное значение: 0-1% 0,02-0,3*109/л
  • У онкологических больных может быть повышен при гиперэозинофильном синдроме, лимфогранулематозе, лейкозе
• Базофилы (BAS)
  • Референсные значения: 0-1% 0,0-0,065х109/л
    • ↑ Базофильный лейкоцитоз >0,1х109/л
    • Базофилия может наблюдаться при хронических миелопролиферативных заболеваниях
• Моноцитоз (MON)
  • Референсные значения: 2-9 %
    • ↑ Моноцитоз >0,7х109/л: лейкоз
• Лимфоцитоз (LYM)
  • Референсное значение: 18-40%
    • ↑ Лимфоцитоз >3,0х109/л: лимфопролиферативные заболевания

Тромбоциты

• Тромбоциты (PLT)
  • Референсное значение: 150-400х109/л
    • ↑ Тромбоцитоз >400х109/л: хронический миелолейкоз, мегакариоцитарный лейкоз
    • ↓ Тромбоцитоз <150х109/л: острый лейкоз

• Ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) – токсическая реакция с проявлением на коже ладоней и подошв, возникающая в результате применения цитостатиков

Факторы риска 

• Противоопухолевый препарат, доза, длительность инфузии, комбинация двух и более препаратов
• Возраст < 65 лет
• Женский пол
• Нарушения почечной функции
• Нарушение печеночной функции
• Сопутствующие кожные заболевания
  • Себорея
  • Гипергидроз
  • Дерматиты
• Алкоголизм
• Перегревание телаГорячие водные процедуры, активная физическая нагрузка, климат
• Повышенная кровоточивость
• ОжирениеПовышенное давление на подошвы, трение в местах физиологических складок, сгибов

Клинические провявления 

Классификация ЛПС 

• В настоящее время используется классификация, разработанная национальным раковым институтом CTCAE v5, которая подразделяет «дерматологическую токсичность» с локализацией на ладонях и подошвах на 3 степени
• Критерием различий между степенями является выраженность симптомов и ограничение физической активности. В клинической практике нередко границы между степенями стираются

Профилактика 

• Проводить осмотр кожи ладоней и подошв пациента, получающего противоопухолевую терапию, при каждом визите 
• Проинформировать пациента об необходимости обращения к врачу при проявлении первых признаков ЛПС 
• При выявлении первых признаков заболевания проводить осмотр совместно с дерматологом для определения тактики ведения 

Рекомендации пациенту 

• Систематически самостоятельно осматривать кожу ладоней и подошв
• Ежедневное мыть ноги теплой водойУтром и вечером
• Регулярно наносить на кожу ладоней и подошв увлажняющие, смягчающие кремы – как минимум 2 раза в день (за 3–5 дней до начала и во время противоопухолевой терапии, особенно после ванны, перед сном):
  • Антиоксидантный гель-пленку
  • Кератолитические кремы с мочевиной 10 %
  • Возможно использование лечебно-косметических средств с более низкой концентрацией мочевины 2–5 %
• Удалить загрубевшие участки кожи, мозолиЖелательно аппаратным методом в подологическом кабинете
• Самостоятельно использовать только мягкие пилинги для обработки кожи стоп, ванночки с морской солью, натуральную неабразивную мочалку – не чаще одного раза в неделю
• Носить только хлопчатобумажное белье  и комфортную обувь, исключающую чрезмерное сжатие стопы. Обувь должна быть из натуральных материалов, хорошо вентилируемая (исключить кроссовки), с мягкими (ортопедические) стельками
• При принятии водных процедур использовать теплую воду, мягкое (жидкое) мыло, промокать (не растирать!) кожу мягким полотенцем
• Ограничить или по возможности исключить занятия спортом, длительные пешие прогулки, но при этом стараться часто изменять позицию стопы
• По возможности ограничить активные виды деятельности с использованием пальцев рук Клавиатура компьютера, клавишные инструменты, оборудование, требующее плотного захвата (музыкальные инструменты, теннисная ракетка и т.д.
• Выполнять работу лучше сидя
• Обеспечить себе полноценное питание, богатое нутриентами, витаминами и минералами. Особенно важно потреблять продукты, богатые кальцием, железом, цинком, витаминами А, Е и омега-3 жирными кислотами
• Обеспечить адекватную гидратацию для предотвращения сухости кожи: 8–12 стаканов воды в деньЕсли нет противопоказаний

Лечение 

• Все ваши рекомендации и назначения должны быть согласованы с  дерматологом!!!
  • При ЛПС I степени терапия может быть продолжена;
  • При ЛПС II–III степени необходимо прервать прием препарата до снижения ЛПС до I степени

• Появляются данные безопасного и эффективного использования дикрофенак-геля (2 раза в день по 1 г) при лечении капецитабином (D-TORCH trial

Определение

• Нейропатия, обусловленная противоопухолевой лекарственной терапией — распространенный побочный эффект, который зависит от лекарственного препарата, дозы (достижение кумулятивной дозы), продолжительности воздействия и метода оценки нейропатии (анамнез, использование электронейромиографии)
• Нейропатия может быть результатом прямого токсического воздействия на нервную систему или косвенно вызванных лекарствами метаболических нарушений, нарушений мозгового кровообращения или, в случае ингибиторов контрольных точек (иммунотерапия), аутоиммунных нарушений
• Стойкая сенсорная и моторная невропатия является серьезной клинической проблемой у пациентов, которые прошли химиотерапию, в течение длительного времени (спустя 6 месяцев/1-2 года и более после завершения химиотерапии)
•  У части пациентов нейропатия сохраняется даже спустя длительное время после окончания терапии
• Поражение нервной системы может привести к хронической боли, ограниченной подвижности и нарушению мелкой моторики, проприоцепции и равновесия, а также может способствовать функциональным ограничениям

• Зачастую выделяют следующие виды нейропатии:
  • Нейропатия, вызванная препаратами платины
  • Нейропатия, вызванная неплатиновой противоопухолевой лекарственной терапией
  • Острая или хроническая нейротоксичность

Диагностика

• Клиническая картина дебютирует в течение первых 2 месяцев начала лечения, прогрессирует во время лечения и стабилизируется после его завершения, постепенно уменьшаясь/улучшаясь в проявлениях в течение нескольких месяцев
  • Препараты платины имеют особенности по длительности нейропатии. После прекращения лечения цисплатином или оксалиплатином у 30% пациентов полинейропатия в среднем продолжает ухудшаться на протяжении 3 месяцев. Улучшение возникает позже, но бывает неполным
  • При прекращении лечения таксанами (паклитаксел) улучшение наступает в течение 3-6 месяцев. Примерно 80% пациентов может иметь остаточные явления в течение 2 лет после завершения лечения
• Чаще наблюдается сенсорная периферическая полинейропатияИсключением является талидомид, который у 30-40% пациентов сопровождается слабостью и тремором. В свою очередь паклитаксел также может быть связан с двигательной нейропатией (главным образом проксимальной) у 14% пациентов

• Поражение вегетативной нервной системы встречается редко. Так, винкристин и другие представители алкалоидов барвинка способствуют развитию запора

• У большинства химиотерапевтических препаратов периферическая полинейропатия обычно имеет симметричное, дистальное распределение по принципу «чулок и перчаток»
  • Клинически выражается в виде:
    • Онемения, парестезий (ложных ощущений)
    • Иногда боли, которая обычно начинается с пальцев ног, распространяясь проксимально на ноги и руки
    • Более длительное лечение может усугубить симптомы с генерализованной потерей глубоких сухожильных рефлексов и более выраженным нарушением чувствительности
  • Острая нейротоксичность может возникнуть в течение нескольких часов или дней после приема препарата:
    • Основными проявлениями острой нейротоксичности препаратов платины (оксалиплатин): повышенная чувствительность к холоду (пациенты описывают, будто ударяет током, если взять холодное из холодильника), дискомфорт в горле на холодном воздухе, мышечные спазмы, онемение вокруг рта, в кончиках пальцев рук и ног
    • Острая нейротоксичность таксанов (паклитаксел): гриппоподобный синдром — артралгии, миалгии, жгучие парестезии кистей и стоп и потеря рефлексов
• Оценка степени тяжести нейротоксичности проводится по критериям токсичности СТСАЕ v 5

Профилактика и лечение

• Эффективных профилактических мер не существует
• Пациенты получают полные дозы нейротоксичных препаратов. При усилении симптомов необходимо обсудить пользу/риск применения этого лечения, редуцировать дозы или сменить препарат на менее токсичный. В любом случае сбор жалоб и анамнеза пациента, вынесение этого в медицинскую документацию напомнит онкологу-химиотерапевту проговорить это с пациентом В зависимости от степени тяжести нейротоксичности основным патогенетическим решением управления нежелательным явлением является снижение дозы, отсрочка введения, модификация схемы терапии, а также полная отмена терапии и симптоматическая терапия
• Физические упражненияАэробные нагрузки низкой или умеренной интенсивности, при удовлетворительном самочувствии пациента рекомендовать любую физическую активность, которую он может выполнить
• Менее доказанные методы:
  • Есть данные, что улучшению симптомов хронической нейротоксичности в виде нейропатической боли способствуют антидепрессанты, в частности, дулоксетин
  • Криотерапия (использование замороженных носков и перчаток до, во время и после инфузии препарата), компрессионная терапия (ношение хирургических перчаток на один размер меньше (по две перчатки на руку)) с криотерапией или без нее могут частично предотвращать симптомы полинейропатии
  • Некоторые исследования демонстрируют, что низкий уровень витамина D, вероятно, является фактором риска развития нейропатии, связанной с паклитакселом. Необходимы проспективные исследования, чтобы проверить, уменьшает ли прием добавок витамина D периферическую нейропатию, связанную с паклитакселом. Таким образом можно предложить пациентам, принимающим паклитаксел, пройти скрининг на дефицит витамина D и восполнить его, если уровень низкий
  • При развитии гриппоподобного синдрома на фоне химиотерапии, содержащей таксаны, рекомендуют прием НПВС
• Не использовать:
  • Витамины группы В, ноотропы, нейропротекторы, ацетил-L-карнитин, противосудорожные средства, так как они либо не изучены в отношении профилактики или лечения нейротоксичности противоопухолевой лекарственной терапии, либо способны даже ее усугубить
• Алгоритм лечения нейротоксичности:

Неврологические побочные эффекты противоопухолевой лекарственной терапии

В таблице представлены лекарственные препараты и возможные проявления нейропатии:

Определение

• Синдром лизиса опухоли (СЛО) — это неотложное онкологическое заболевание, вызванное массивным лизисом опухолевых клеток с высвобождением большого количества внутриклеточного содержимого (калия, фосфатов и нуклеиновых кислот с метаболизмом в мочевую кислоту) в системный кровоток
  • Чаще всего возникает после начала цитотоксической терапии у пациентов с лимфомами высокой степени злокачественности (особенно подтипа Беркитта) и острым лимфобластным лейкозом. Однако СЛО может возникать спонтанно и при других типах опухолей, которые имеют высокую скорость пролиферации, большую опухолевую нагрузку или высокую чувствительность к цитотоксической терапии

Факторы риска

• Онкологическое заболевание:
  • При онкологическом заболевании для развития СЛО имеет значение:
    • Высокая скорость пролиферации опухолевых клеток
    • Химиочувствительность злокачественного новообразования
    • Большая опухолевая нагрузка, проявляющаяся объемным заболеванием > 10 см в диаметре и / или количеством лейкоцитов в крови > 50 000 на микрол, более чем в два раза превышающим верхнюю границу нормы уровнем сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ) перед обработкой, инфильтрацией органов или поражением костного мозга

ПРИМЕЧАНИЕ:

• Данные взяты из исследования, оценивающее  эффективность и безопасность расбуриказы у онкологических пациентов, у которых была гиперурикемия или был риск ее развития
• *Среди солидных опухолей СЛО встречается при раке молочной железы, мелкоклеточном раке легкого, нейробластоме, герминогенных опухолях, медуллобластоме, саркоме, раке яичников, плоскоклеточном раке вульвы, метастатическом колоректальном раке, уротелиальном раке, меланоме, гепатоцеллюлярной карциноме, раке предстательной железы

Диагностика

• Клинические проявления:
  • В значительной степени отражают сопутствующие метаболические нарушения (гиперкалиемия, гиперфосфатемия и гипокальциемия)
    • Тошнота, рвота
    • Диарея
    • Анорексия
    • Летаргия
    • Гематурия
    • Сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма
    • Судороги, мышечные спазмы, тетания
    • Обморок/возможная внезапная смерть
• Лабораторная диагностика:
  • Гиперкалиемия
  • Гиперфосфатемия
  • Вторичная гипокальциемия
  • Гиперурикемия

Классификация 

• Лабораторное определение СЛО по Cairo-BishopДва или более лабораторных изменения в течение трех дней до или семи дней после цитотоксической терапии

• Определение клинического СЛО по  Cairo-Bishop (лабораторные изменения + одно клиническое) и классификация CTCAE v.5

Профилактика

• Инфузионная терапия
  • 2-3 л/м2 жидкости внутривенно в день (или 200 мл/кг в день у детей с массой тела ≤10 кг) — 5% раствор декстрозы, 0.9% раствор хлорида натрия При необходимости для поддержания диуреза можно применять диуретики, но они не должны требоваться пациентам с относительно нормальной функцией почек и сердца. Лучшее диуретическое средство для пациентов с СЛО неизвестно; петлевые диуретики, такие как фуросемид, кажутся предпочтительными, поскольку они не только индуцируют диурез, но также могут увеличивать секрецию калия

• • Продолжительность терапии неизвестна. Существуют предположения о завершении при уменьшении опухолевой нагрузки (размер опухоли на фоне лечения), нет лабораторных признаков лизиса опухоли

• Препараты против гиперурикемии:
  • Аллопуринол:
    • Применяется, когда уровень мочевой кислоты до начала лечения не повышен (т. е. < 8 мг/дл (476 мкмоль/л))
    • Для взрослых доза препарата составляет 100 мг/м2 каждые восемь часов (максимум 800 мг в день) внутрь. У детей доза составляет от 50 до 100 мг/м2 каждые восемь часов (максимум 300 мг/м2 в день) или 10 мг/кг в день разделенными дозами каждые восемь часов перорально
    • Перед применения обязательно узнать о всех лекарственных препаратах, принимаемых пациентам, чтобы проверить взаимодействие между ними
    • Лечение обычно начинают за 24-48 часов до начала индукционной химиотерапии. После этого лечение продолжают в течение 3-7 дней до нормализации уровня мочевой кислоты в сыворотке крови и других лабораторных признаков лизиса опухоли (например, повышенного уровня ЛДГ в сыворотке крови) 
  • Расбуриказа:
    • Предпочтительна при нарушениях функций сердца и почек и для пациентов с уже существующей гиперурикемией
    • Дозировка — 0,2 мг/кг один раз в день в течение пяти (FDA) или семи (EMA) дней:
      • Пациенты высокого риска или исходный уровень мочевой кислоты ≥8 мг/дл (473 мкмоль/л) — расбуриказа 0,2 мг/кг
      • Пациенты среднего риска с исходным уровнем мочевой кислоты <8 мг/дл — расбуриказа 0,15 мг/кг
    • После завершения терапии расбуриказой возможен переход на аллопуринол
  • Фебуксостат — это новый гипоурикемический препарат:
    • Может применяться у пациентов с гиперурикемией, которые не переносят аллопуринол или когда расбуриказа либо недоступна, либо противопоказана

Лечение

• Эффективное ведение уже развившегося СЛО включает в себя сочетание лечения специфических нарушений электролитного баланса, использование расбуриказы в дозе 0,2 мг / кг (если она не вводилась изначально) с повторными дозами по мере необходимости, попытки вымыть препятствующие образованию кристаллов мочевой кислоты жидкости с петлевым диуретиком или без него и соответствующее применение заместительной почечной терапии:
  • Гиперкалиемия:  
    • Ограничить потребление продуктов с содержанием калия и фосфатов
    • Частое измерение уровня калия в сыворотке крови (каждые четыре-шесть часов)
    • Непрерывный кардиомониторинг и прием пероральных препаратов, снижающих уровень калия (например, патиромера или полистиролсульфоната натрия), как временная мера — бета-блокаторы, глюконат кальция для снижения риска аритмий
  • Гипокальциемия/гиперфосфатемия:
    • Препараты кальция в минимальных дозировках
    • Желательно устранить гиперфосфатемию до коррекции нарушения кальция
    • Стратегии, направленные на снижение уровня фосфатов в сыворотке крови (агрессивная гидратация и фосфатсвязывающая терапия), следует применять в сочетании с контролем уровня мочевой кислоты.
  • Показания к заместительной почечной терапии:
    • Тяжелая олигурия или анурия
    • Стойкая гиперкалиемия
    • Симптоматическая гипокальциемия, вызванная гиперфосфатемией

Главные редакторы

• Чиж Григорий Алексеевич
• Вычугжанина Анна Андреевна

Авторы

• Селиверстова Ольга Михайловна
• Нугуманова Диля Ягафаровна
• Загретдинова Дилия Ринатовна
• Миргородская Виктория Алексеевна
• Шелковникова Виктория Руслановна
• Ротенко Полина Владимировна
• Мартиросян Давид Владимирович
• Аитова Гузель Хусниддиновна
• Асланова Айгюн Тарлан кызы
• Заворохина Дарья Дмитриевна
• Мехралызаде Асмар Айюб кызы