Определение

• Фебрильная нейтропения (ФН) — неотложное состояние, опасное нежелательное явление противоопухолевой терапии. Чем продолжительнее и глубже нейтропения, тем выше риск развития тяжелых инфекционных осложнений, сепсиса, чаще отсрочка лечения злокачественного новообразования Развитие ФН наблюдается у 7,9–11,7% пациентов при лекарственном лечении онкозаболеваний с летальностью до 11%
• ФН представляет собой комбинацию нейтропении с фебрильной лихорадкой
  • Критерии нейтропении:
    • Уровень нейтрофилов периферической крови ≤500 клеток/мкл (≤0.5*10^9/л)
    • Уровень нейтрофилов периферической крови ≤1000 клеток/мкл (≤1.0*10^9/л), если в течение следующих 2 суток вероятно их снижение до ≤500 клеток в мкл (≤0.5*10^9/л)
    • При недоступности определения лейкоцитарной формулы —  количество лейкоцитов ≤1000 клеток в мкл (≤1.0*10^9/л)
    • Если в клиническом анализе крови нет данных абсолютного числа нейтрофилов, можно использовать онлайн-калькуляторы:
      • https://www.msdmanuals.com/ru/профессиональный/multimedia/clinical-calculator/абсолютное-количество-нейтрофилов
      • https://translated.turbopages.org/proxy_u/en-ru.ru.916c5223-647388c8-771493fc-74722d776562/https/www.easycalculation.com/medical/anc.php
      • https://www.uptodate.com/contents/calculator-absolute-neutrophil-count
  • Критерии фебрильной лихорадки:
    • Однократное повышение температуры тела, эквивалентное ≥38,1°C при измерении в подмышечной впадине
    • Повышение температуры тела, эквивалентное ≥38,0°C при измерении во рту или прямой кишке (соответствует ≥37,8°C при измерении в подмышечной впадине), сохраняющееся в течение ≥1 часа

Диагностика

• Необходимый перечень обследований направлен на подтверждение диагноза и поиска источника инфекции

При отсутствии других очевидных объяснений развитие лихорадки у пациента с нейтропенией всегда должно трактоваться как результат инфекционного процесса

• При подозрении на ФН выполнить:

• • Опрос (эпизод фебрильной нейтропении часто возникает через 7-12 дней от предыдущего курса лекарственной терапии), осмотр и полное физикальное обследование пациента,

• • Измерение температуры тела

• • Клинический анализ крови по cito с абсолютным числом нейтрофилов

• • Биохимическое исследование крови с определением глюкозы, креатинина, общего билирубина, АСТ, АЛТ,  общего белкаальбумина, натрия и калия
  • Посевы крови на стерильность из периферической вены, а также из сосудистого доступа (при его наличии) Исследование подразумевает одновременное использование 2 сред обогащения — аэробной и анаэробной

• • В амбулаторных условиях возможно взять у пациента мазки на возможные источники инфекции: вирусы, бактерии, грибковые инфекции из носо- и ротоглотки

Оценка риска

• MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer)-шкала позволяет оценить риск развития осложнений и решения вопроса проведения антибактериальной терапии в условиях поликлиники или необходимости госпитализации в стационар

• • Пациенты низкого риска по MASCC не требуют госпитализации и могут лечиться в амбулаторных условиях
  • Пациентов высокого риска, крайне высокого риска, а также имеющих один из нижеуказанных неблагоприятных признаков, необходимо госпитализировать в стационар
    • Длительность ФН до начала антибиотикотерапии более 1 суток
    • Предполагаемая продолжительность нейтропении более 7 дней
    • Выявление очага инфекции и соответствующая ему клиническая картина (высокая вероятность сепсиса)
    • Острое нарушение или декомпенсация функции жизненно-важных органов (высокая вероятность дальнейшего прогрессирования нарушений)

Лечение ФН в амбулаторных условиях

• Эмпирическая антибактериальная терапия широкого спектра должна быть начата сразу после взятия посевов крови, в течение 60 минут с момента обращения пациента
• При условии отсутствия приема фторхинолонов в последние 6 недель возможен пероральный прием:
  • Амоксициллин-клавуланат 825 мг+125 мг 2 раза/сут + ципрофлоксацин 750 мг 2 раза/сут — в приоритете
  • Амоксициллин-клавуланат 825 мг+125 мг 2 раза/сут + левофлоксацин 750 мг 1 раз/сут

• При аллергии на пенициллин:
  • Клиндамицин 300 мг 4 раза/сут + ципрофлоксацин 750 мг 2 раза/сут
  • Клиндамицин 300 мг 4 раза/сут + левофлоксацин 750 мг 1 раз/сут
  • Левофлоксацин 750 мг 1 раз/сут
  • Моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут
  • Цефиксим 400 мг 1 раз/сут + ципрофлоксацин 750 мг 2 раза/сут
  • Левофлоксацин 750 мг 1 раз/сут

• Наблюдение за пациентом и связь с ним в течение первых 3 дней для контроля эффективности
  • Положительная динамика — нормализация температуры тела через 48-72 часов
  • Отрицательная динамика — отсутствие спада лихорадки в течение 2-3 суток на фоне приема антибиотиков, прогрессирование течения инфекционного процесса — госпитализация в стационар
• Критерии отмены антибактериальной терапии:
  • 2-3 суток без лихорадки после восстановления абсолютного числа нейтрофилов более 500-1000 клеток/мкл
  • 5-7 дней без лихорадки при количестве нейтрофилов менее 500 клеток/мкл.
• Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) рутинно не используются для лечения ФН

Схемы химиотерапии, вызывающие ФН

• В таблицах представлены локализации опухолей и варианты схем противоопухолевой лекарственной терапии, способные вызвать ФН
• Нозологии и режимы химиотерапии c высоким (>20%) риском развития ФН

• Нозологии и режимы химиотерапии с вероятностью развития ФН 10–20%

• Для противоопухолевой лекарственной терапией свойственна гематологическая токсичность, в том числе снижение уровня нейтрофилов без развития лихорадки
  • Нейтропения развивается через 1-2 недели от проведения химиотерапии
  • Метод контроля — еженедельный клинический анализ крови в межцикловом периоде
  • При количестве нейтрофилов  0.5-1.99*10^9/л у бессимптомных пациентов — только наблюдение, ничего не предпринимать, восстановление нейтрофилов происходит самостоятельно
  • При нейтропении у пациентов, принимающих схему высокого риска ФН(>20%), у пациентов, принимающих схемы с вероятностью ФН 10-20% + коморбидные + более 65 лет  — профилактика ФН с помощью Г-КСФ:
    • Первое введение Г-КСФ осуществляется через 24-72 часа от последнего дня цитотоксической химиотерапии
    • Филграстим 5 мкг/кг ежедневно (примерно 3-5 дней)
    • Введение до восстановления уровня нейтрофилов — контроль крови через 3-5 дней — при нормальном количестве нейтрофилов — отмена Г-КСФ Также есть вариант введения филграстима на 5-й, 7-й, 9-й дни от последнего дня цикла химиотерапии
  • Для лечения нейтропении НЕ ИСПОЛЬЗУЮТСЯ следующие варианты лекарственных средств и методов народной медицины, так как они считаются не доказательными, могут навредить и усугубить ситуацию, не стоит советовать это пациентам:
    • Кортикостероиды (дексаметазон) — стимулируя нейтрофилы покидать костный мозг. Они поступают в кровоток, но не индуцируют выработку новых нейтрофилов в костном мозге, могут уменьшать количество других типов лейкоцитов, тем самым увеличивая риск заражения
    • Иммуномодуляторы (деринат) — нет исследований и доказательств для его действия как стимулятора кроветворения (Pubmed 0; Cochrane Reviews 0; FDA 0)
    • Пиво со сметаной, красное сухое вино, овсяные, ячменные и другие отвары и настойки

• Онкологические пациенты подвержены высокому риску тромботических осложнений, которые ухудшают исходы противоопухолевого лечения
• Тромбоз у онкологического пациента увеличивает риск смерти на 30 раз, что связано с развитием смертельной тромбоэмболии[1]

Факторы, увеличивающие риск развития ВТЭО

• Связанные с опухолью:
  •  Локализация: поджелудочная железа, желудок, яичники, легкие, лимфома, миелома,  миелома, почки, почки, головной мозг
  • Биомаркеры: Тканевой фактор, растворимый Р-селектин, Д-димер, С-реактивный белок
• Связанные с пациентом:
  • Возраст более 40 лет, инфекции, ожирение, анемия, обезвоживание, ВТЭО в анамнезе, состояние гиперкоагуляция,  острое заболевание, заболеание легких, почек, курение
  •  Специфические тромбоцитоз, лейкоцитоз, анемия, госпитализация, приобретенная резистентность к протеину С
• Связанные с лечением: 
  • Хирургические — Лапаротомия или лапароскопия продолжительность более 30мин, большая операция на органах таза или брюшной полости
  •  Лучевая терапия
  •  Химиотерапия, таргетная( ингибиторы ангиогенеза)
  •  Катетер-ассоциированные центральный, бедренный, периферические венозные катетер[2]

Тромбозы наиболее часто развиваются у больных с агрессивными опухолями, например, опухоли поджелудочной железы,яичников, почек, печени,  также риски увеличиваются при метастатическом поражении

Патогенез

• Опухолевые клетки выделяют в кровоток высокоактивный тканевой фактор, несущий микрочастицы, раковый прокоагулянт, который непосредственно взаимодействуют с компонентами гемостаза.
• Подопланин или трансмембранный сиалогликопротеин, выделяемый опухолевыми клетками, вызывает активацию и далее агрегацию тромбоцитов Его концентрация напрямую связана с опухолевой прогрессией
• Формирование опухолевой матрицы для роста  и неоангиогенеза (для существования опухоли) происходит за счёт активации основных звеньев системы гемостаза, которые стимулируют появление тромбина и отложению фибрина вокруг опухолевых клеток
• У онкологических пациентов чаще отмечается повышение фибрин—мономера, Д—димера, фактора Виллебранда.  У онкологических больных установлено снижение уровня антитромбина III и протеина С [10]
•  Риски тромбозов возрастают при оперативных вмешательствах  Необходимо помнить, что особенно в абдоминальной хирургии объём операции достаточно большой( что ведёт выбросу тканевого тромбопластина в кровоток, это происходит при иссечении тканей ) и в последствии длительная иммобилизация пациента увеличивает риски ТЭО
• Увеличивают риски тромбоза  и использование различных схем лекарственной противоопухолевой терапии
  • Антиангиогенные препараты (бевацизумаб, талидомид, леналидомид), гормональная терапия (дексаметазон, преднизолон) увеличивают риск развития ВТЭ и рецидива ВТЭ от 2 до 6 раз [13]
    • Основной механизм —  гепатотоксичность  Механизм ее таков:  повреждение клеток эндотелия сосудов, прямая активация тромбоцитов, повышение уровня фактора Виллебранда, снижение фибринолитический активности и уровня естественных антикоагулянтов, высвобождение прокоагулянтов и цитокинов опухолевыми клетками( которые повреждаются  в ходе цитостатический терапии)
  • В большинстве случаев тромбозы развивались на протяжении первых 5 курсов химиотерапии.

Оценка рисков ВТЭО

• Разработаны отличные шкалы по оценке рисков ВТЭО, одна из наиболее используемых: шкала Khorana, созданная в 2007 г
  • Согласно этой шкале выделены 5 факторов

Профилактика

• НМГ являются основной профилактикой тромбоэмболических осложнений у онкологических пациентов
• Пациентам после хирургического вмешательства рекомендуют в качестве профилактики НМГ в течение 7—10 суток.
• Для пациентов при наличии дополнительных факторов риска рекомендуют проведение профилактики НМГ в течение 4 недель[3]
  • Рекомендуемые препараты:
    • Фраксипарин натрия и Эноксапарин натрия в профилактических дозировках 1,5 мг/кг По данным исследований на фоне химиотерапии  применение  НМГ снижало концентрацию фибриногена, и уровня Д—димера.[3]
• В послеоперационном периоде возмоен переход на пероральные антикоагулянты, при проведении химиотерапии
  • Рекомендуемые профилактические дозировки
    • Таб.Апиксабана 2,5*2 раза в день
    • Таб. Ривароксабан 10мг 1 раз в сутки
• Рекомендовано постоянное применение профилактических доз ПОАК во время проведения химиотерапии
• Основное осложнение при применение НМГ гепарин-индуцированная тромбоцитопения у пациентов получающих цитостатическую терапию Поэтому в последние годы применяются пероральные препараты с узконаправленными механизмом действия и длительным терапевтическим эффектом

Особенности приема антикоагулянтов

• На всех этапах лечения ЗНО у больного возможно развитие нарушения абсорбции пероральных антикоагулянтов, обусловленное обширными резекциями ЖКТ, эметическими реакциями, особенно в период химиолучевой терапии
• Распределение лекарственных средств в организме у онкологических больных зависит от гипоальбуминемии, уменьшения мышечной массы тела
  • Может привести к повышению токсического действия химиотерапии или увеличению риска геморрагических осложнений на фоне любой антикоагулянтоной терапии
• Механическая обструкция желче-выводящих путей и поражение паренхимы печени(метастатическое поражени) могут нарушать выведение препаратов с желчью
  • Данное состояние может привести к развитию желтухи и ,как следствие, гипокоагуляционному состоянию
• Согласно инструкции по применению ривароксабана, при значениях клиренса креатинина до 30 мл/мин коррекции дозы не требуется, а при клиренсе креатинина 15-29мл/мин препарат рекомендован к приему «с осторожностью»
• Снижение мышечной массы больного увеличивает риск неадекватного расчета СКФ и может обусловливать передозировку химиопрепаратов

Заключение

• Онкологические пациенты с высоким риском ВТЭО это особая группа с высоким риском ВТЭО, так и геморрагических осложнений
• Золотым стандартом лечения ВТЭО является НМГ, но  с учетом таких факторов : необходимость в ежедневных инъекциях, высокая частота постинъекционных гематом, высокой стоимости данных препаратов, альтернативой лечения являются ПОАК- ривароксобан, апиксабан
• При назначении антикоагулянтных препаратов онкологическим больным необходимо учитывать риск геморрагических осложнений, тип опухоли и возможное лекарственное взаимодействие

Определение

• Анемия — состояние, при котором отмечается снижение уровня гемоглобина ниже нормы (<120 — 130 г/л). При онкологических заболеваниях и исходно низком уровне гемоглобина, важно обращать внимание на снижение гемоглобина более, чем на 20 г/л от ее исходного значения [2]

• Анемия приводит к ухудшению качества жизни, снижению переносимости противоопухолевого лечения и ухудшению прогноза заболевания [1] 
• При наличии рака, анемия у пациентов имеет многофакторное происхождение. У части больных есть дефицит железа, который необходимо корректировать

Диагностика

• На железодефицитный характер анемии указывает снижение показателей MCV, MCHC, гипохромия. На ранних этапах возникновения, ЖДА может быть нормоцитарной и нормохромной
• Железодефицит констатируется при наличии следующих условий:

• • Снижение сатурации (насыщения) трансферрина менее 20%, снижение уровня ферритина менее 100 нг/мл — абсолютный железодефицит
  • Снижение сатурации (насыщения) трансферрина менее 20%, в сочетании с уровнем ферритина 100 — 800 нг/мл, либо насыщение трансферрина 20 — 50% — функциональный железодефицит
  • Процент насыщения трансферрином рассчитывается по формуле: (Уровень сывороточного железа х 100) делить на ОЖСС

Вмешательство

• Перед началом лечения — убедиться в отсутствии других причин анемии (кровотечение, дефицит В12 и фолиевой к — ты)
• При абсолютном железодефиците показано применение препаратов железа 
• Функциональный железодефицит, по российским рекомендациям — показание для препаратов железа. Однако, доказательная база об эффективности препаратов железа при насыщении трансферрина выше 20% слабая
• Единственным эффективным методом  терапии выступает только применение внутривенных форм железа. 

• • Пероральные формы у онкологических больных не работают

• Возможные варианты терапии:

• • Железа карбоксимальтозат (“Ферринжект”): в/в капельно 20 мг/кг, максимальная однократная доза — 1000 мг/в неделю; минимальное время введения — 15  мин. Оценка эффекта — через 4 недели от последнего введения
  • Железа III гидроксид сахарозный комплекс (“Ликферр”): 7 мг/кг, однократная доза — не более 500 мг железа; минимальное время введения — 3,5 часа не чаще 1 раза в неделю. Прием не более 2 недель, далее оценка эффекта

Определение

• Анемия при онкологических заболеваниях — снижение концентрации гемоглобина (Hb) ниже нормального значения (обычно 120-130 г/л) или более чем на 20 г/л от исходного значения и может быть обусловлена как наличием самой опухоли, так и её лечением

• Выделяют следующие степени тяжести анемии у онкологического больного:
  • Анемия легкой степени тяжести — Hb 100-119 г/л
  • Анемия средней степени тяжести — Hb 80-99 г/л
  • Анемия тяжелой степени тяжести — Hb ≤ 79 г/л

• Развитию анемии может способствовать множество факторов:
  • Непосредственное влияние опухоли (кровотечение из опухоли, замещение опухолевыми клетками костного мозга)
  • Дефицитные анемии (кровотечение, хирургическое вмешательство — дефицит железа; мальабсорбция после гастрэктомии, опухоли ЖКТ — дефицит железа, витамина B12; нутритивная недостаточность — дефицит фолиевой кислоты)
  • Анемии, обусловленные противоопухолевым лечением (супрессия костного мозга при применении цитотоксических препаратов при химиотерапии (ХТ), облучение более 20% костного мозга при лучевой терапии (ЛТ))

Диагностика

• Для дефицита витамина В12 или фолиевой кислоты характерна мегалобластная макроцитарная анемия:
  • MСV и MCHC больше верхней границы нормы (ВГН) в общем анализе крови (ОАК)
  • Тенденция к снижению уровня ретикулоцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в ОАК
  • Уровень витамина B12, фолиевой кислоты меньше нижней границы нормы (НГН):
    • При пограничном значении витамина В12 дополнительно можно выполнить обследования на метилмалоновую кислоту, гомоцистеин и/или аутоантитела к внутреннему фактору Кастла или париетальным клеткам желудка

• Анемия, индуцированная ХТ / ЛТ, выставляется после исключения всех других этиологических факторов развития анемии (дефицит железа, нутритивная недостаточность (дефицит витамина B12 и/или фолатов), нарушение функции почек и др)

Лечение

• Лечебные мероприятия назначаются в зависимости от причины, лечение анемии без выявления этиологического фактора бессмысленно! 
• При дефиците витамина B12 в лечении используется:
  • Витамин В12 (цианокобаламин, гидроксокобаламин) 1000 мкг внутримышечно один раз в неделю до устранения дефицита (чаще в течение 4 недель), а затем один раз в месяц (цианокобаламин) или раз в два месяца (гидроксокобаламин), при необратимой причине анемии витамина В12 (гастрэктомия) проводится бессрочное лечение парентеральным введением этого витамина
    • Контроль эффекта — после 2-4 недели от начала лечения до нормализации показателей и затем каждые 3-12 месяцев

• При дефиците фолиевой кислоты лечение составляет:
  • Пероральный прием фолиевой кислоты 1-5 мг в день -длительность приема при обратимой причине дефицита фолиевой кислоты составляет 1-4 месяца, при хроническом дефиците — неопределенный срок
    • Контроль эффекта — после 2-4 недели от начала лечения до нормализации показателей и затем каждые 3-12 месяцев
• При анемии, индуцированной ХТ, исходном уровне Hb < 100 г/л при наличии симптомов и всем пациентам с анемией тяжелой степени используется эритропоэз-стимулирующие препараты (ЭСП):
  • Эпоэтин альфа — 150 МЕ/кг×3 раза в нед. подкожно или 12000 ME×3 раза в нед. подкожно или 450 МЕ/кг×1 раз в нед. подкожно или 36000 МЕ×1 раз в нед. подкожно
  • Эпоэтин бета — 30 000 МЕ×1 раз в нед подкожно
  • Эпоэтин тета — 20 000 МЕ×1 раз в нед подкожно
  • Дарбэпоэтин альфа — 2,25 мкг/кг ×1 раз в 3 нед. подкожно или 500 мкг ×1 раз в 3 нед. подкожно
    • Целью применения ЭСП является достижение целевого уровня Hb 120 г/л или увеличение уровня Hb более, чем на 20 г/л за 2 недели
    • При Нb > 130 г/л следует приостановить введение препарата до снижения Hb до уровня < 120 г/л.
    • Отменять применение ЭСП при окончании ХТ или отсутствии эффекта после 8 нед. лечения (сохраняется потребность в гемотрансфузиях)

• Дерматологические реакции вызывают многие таргетные препараты, наиболее часто ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (панитумумаб в 90%, цетуксимаб в 73%, эрлотиниб в 69%)\

Клиника

• Первым симптомом, появляющимся в первые 2–3 недели терапии ингибиторами EGFR, является акнеподобная папуло-пустулезная сыпь, часто сопровождающаяся зудом и жжением, реже болезненностью, гиперемией и отечностью
• Угреподобная  сыпь любой степени выраженности развивается приблизительно у 60% пациентов, однако сыпь 3-4 степени встречается в  17 % случаев
• Акнеподобные высыпания представлены папулезными элементами (бесполостное кожное образование, возвышающиеся над поверхностью кожного покрова, диаметром менее 5 мм) и пустулами (полостное кожное образование, возвышающиеся над поверхностью кожи, в полости которых содержится гной)
• Далее (после 2–4 месяцев терапии) интенсивность сыпи обычно уменьшается и ведущими симптомами становятся паронихии, трещины кожи, ксероз кожи и связанный с ней кожный зуд
• Для цетуксимаба и эрлотиниба выявлена прямая корреляционная зависимость между степенью тяжести процесса и общей выживаемостью больных

Диагностика

Степени выраженности сыпи

Лечение акнеподобной сыпи

• Сыпь I–II степени
  • Терапия ингибитором EGFR продолжается
  • Продолжить использование увлажняющих и солнцезащитных средств
  • Прекратить использование гидрокортизона наружно
  • Назначить терапию местным антибактериальным средством (Например, крем Метронидазол 1%, наносится на кожу тонким слоем и слегка втирается 1-2 раза в сутки. Или Далацин-гель, наносится на кожу тонким слоем и слегка втирается 1-2 раза в сутки)
• Сыпь III–IV степени
  • Терапия ингибитором EGFR прерывается до стихания сыпи до I–II степени
  • Консультация дерматолога
  • Продолжить использование увлажняющих и солнцезащитных средств
  • Назначить терапию местным антибактериальным средством (Например, Банеоцин на пораженные участки 2-3 раза в сутки) и доксициклином, если пациент не получал его раньше (первые сутки 200 мг затем по 100 мг 2 раза в сутки)
  • В отдельных случаях можно не прерывать терапию ингибитором EGFR при сыпи III степени (более 30% поверхности тела), если она не сопровождается значимым снижением качества жизни

Лечение  кожного зуда при любых проявлениях кожных реакций

• Антигистаминные препараты (Например, Цетиризин (Цетрин, Зиртек) таблетки по 10 мг, 1 раз в сутки)
• Местные кортикостероиды (Гидрокортизоновая мазь 1% на пораженные участки 1-2 раза в сутки)
  • Применяется кратковременно, для лечения обострений
• Увлажняющие и солнцезащитные средства

Памятка для пациентов, получающих анти-EGFR препараты

• Гастроинтестинальные осложнения являются одним из наиболее частых побочных эффектов лекарственного лечения у онкологических больных, которые существенно ухудшают качество их жизни
  • Наиболее часто встречающиеся гастроинтестинальные осложнения: тошнота и рвота, мукозиты, диарея

• Артериальная гипертония может быть обусловлена как самим онкологическим заболеванием, так и противоопухолевой терапией
• Наиболее часто наблюдается при применении ингибиторов VEGF
  • Сунитиниб
  • Сорафениб
  • Бевацизумаб и др.
    

Факторы риска 

• АД≥140 / 90 мм рт.ст. до начала терапии
• Сахарный диабет
• ССЗ в анамнезе
• Субклиническое поражение органов-мишеней
  • Гипертрофия ЛЖ
  • Хроническая болезнь почек со снижением СКФ <60 мл / мин//1.73 м2
  • Микроальбуминурия
  • Утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий > 0.9 мм
  • Наличие атеросклеротических бляшек
• Факторы риска ССЗ
  • Курение
  • Дислипидемия
  • Ожирение
  • Малоподвижный образ жизни

Диагностика

• Сбор жалоб пациента и физикальный осмотр с измерением офисного АД
• Внеофисное измерение АДСуточное мониторирование АД, самоконтроль АД
• ЭКГ для выявления гипертрофии ЛЖ, аритмий, сопутствующих болезней сердца
• ЭхоКГ
• Биохимический анализ крови с определением:
  • Креатинина и расчётом клиренса креатинина и / или СКФ
  • Калия, натрия
  • Липидного спектра
  • ГШлюкозы
• Общий анализ мочи
• Тест на микроальбуминуриюИз-за возможных нефротоксических эффектов анти-VEGF терапии
• УЗИ почек, ультразвуковое дуплексное сканирование почечных артерий — по показаниям

Профилактика

Немедикаментозная 

• Здоровый образ жизни
• Здоровое питание,
• Ограничение употребления поваренной соли
• Отказ от курения
• Увеличение физической активности
• Нормализация веса

Медикаментозная

• Препараты I линии для лечения АГ:
  • Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, фозиноприли др.)
  • Блокаторы рецепторов ангиотензина II (валсартан, лозартан, телмисартан и др.)
  • Дигидропиридиновые антагонисты кальция (амлодипин, фелодипин)
• У пациентов с ИБС или риском развития дисфункции ЛЖ / СН помимо ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента / блокаторов рецепторов ангиотензина II рекомендовано использование бета-адреноблокаторов (предпочтительно небиволол, карведилол)
• Неконтролируемая или осложнённая АГ – возможна отмена лекарственного лечения
• Подробнее  о терапии при артериальной гипертензии — https://reclin.ru/artickle/lorem-ipsum-dolor-sit-amet-8/

Систолическую дисфункцию ЛЖ условно делят на два типа:

• I тип – anthracycline – like type – необратимый, связанный с прямым, цитотоксическим поражением кардиомиоцитов – дозозависимый эффект. Обычно возникает после завершения ХТ, чаще всего в течение первого года
• II тип – trastuzumab – like type – как правило, обратимый, связанный с нарушением клеточных функций кардиомиоцитов – дозонезависимый эффект. Чаще возникает на фоне лечения

Клиника

• Одышка при физической нагрузке и в покое
• Кашель
• Слабость, быстрая утомляемость
• Артериальная гипертензияВозможно усугубление ранее существовавшей у пациента гипертонической болезни
• И другие проявления сердечной недостаточности

Диагностика 

• Электрокардиография
  • Признаки поражения кардиомиоцитов:
    • Тахикардия покоя
    • Изменения сегмента ST и зубца T (в том числе связанные с ишемическими изменениями миокарда)
    • Удлинение интервала QT
• Эхокардиография
  • Кардиальная дисфункция может быть установлена при снижении фракции выброса ЛЖ более чем на 10% от её исходного значения или снижения фракции выброса до уровня ниже нормы на 10 и более %
  • Согласно рекомендациям ESMO ЭХО-КГ следует проводить каждые 3 месяца в течении полутора лет после начала проведения противоопухолевой терапии
  • Если ФВ ЛЖ ниже 50%, необходима повторная оценка ФВ ЛЖ через 3 недели
  • При снижении ФВ ЛЖ ниже 40% отмена лекарственного лечения
• Контроль тропонина
• По данным RUSSCO, значимым считается уровень тропонина, превышающий верхнюю границу референсных значений, указанных для каждой конкретной лаборатории

Профилактика

Немедикаментозная 

• Здоровый образ жизниВключая здоровое питание, отказ от курения, регулярные физические нагрузки умеренной интенсивности ≥ 150 мин в неделю
• Выявление и контроль традиционных факторов риска:
  • АД <140 / 90 мм рт. ст.
  • Холестерин липопротеидов низкой плотности <1,8 ммоль / л при высоком риске, <1,4 ммоль / л при очень высоком риске
  • HbA1c <7 % (> 75 лет- 7,5–8 %)

Медикаментозная

• Пациентам с высоким риском кардиотоксичности необходимо назначать профилактическую комбинацию эналаприл в дозах 2,5 — 10 мг/сут + карведилол в дозах 6,5 — 25 мг/сут во время прохождения противоопухолевого лечения
• В соответствии с рекомендациями RUSSCO помимо эналаприла, допустимо также применение:
  • Рамиприла
  • ПериндоприлаВ стандартных терапевтических дозировках
  • Блокаторов рецепторов ангиотензина IIКандесартан, телмисартан, валсартан и др.
  • В — блокаторы — карведилол и небивололВ стандартных терапевтических дозировках

Факторы риска

• Факторы риска развития аритмий у онкопациентов могут быть разделены на происходящие:
  • Со стороны пациента (наличие ССЗ в анамнезе, возраст, коморбидность — СД2 и ХБП, генетическая предрасположенность)
  • Со стороны заболевания (прямая инвазия первичной опухоли или метастаза, активация симпатической нервной системы, присутствие воспаления и другие варианты системного воздействия)
  • Со стороны противоопухолевого лечения, которое может быть кардиотоксичным, вызывать предрасположенность к возникновению аритмий (удлинение QT) и прочую системную токсичность (например, электролитный дисбаланс)

• Среди всего многообразия групп лекарственных препаратов, которые ответственны за кардиотоксичность есть те, непосредственная связь которых с развитием именно аритмий была доказана:
  • Алкилирующие агенты (Мелфалан, Циклофосфамид)
  • Ингибиторы микротрубочек (Паклитаксел)
  • Иммуномодулирующие агенты (Талидомид)
  • Среди таргетных препаратов: Вориностат, Рибоциклиб, Эверолимус, Дазатиниб, Нилотиниб, Понатиниб, Ибрктиниб, Алектиниб, Церитиниб, Кризотиниб, Дабрафениб, Биниметиниб, Кобиметиниб, Траметиниб
  • Ингибиторы иммунных контрольных точек
  • CAR-T клеточная терапия
  • Отдельно — лучевая терапия, захватившая область сердца

Теперь перейдем к конкретным видам аритмий, их причинам и влиянию на дальнейшую тактику лечения

Синусовая брадикардия и сердечные блокады

• Препараты, которые чаще других могут вызывать данный вид аритмии: талидомид, паклитаксел, кризотиниб, пазопаниб, сунитиниб
• На этапе диагностики брадикардия обычно бессимптомная (ЧСС < 50 ударов в минуту). У некоторых пациентов может быть повышенная усталость, эпизоды головокружений. Для подтверждения диагноза необходимо выполнить ЭКГ и/или Холтеровское мониторирование
• Дифференциальный диагноз проводится с гипотиреозом, наличием электролитных нарушений.
• Брадикардия на паклитакселе зачастую не имеет клинического значения и является бессимптомной. Но, в случае прогрессирования нарушения атриовентрикулярного проведения, при появлении клинической симптоматики, лечение паклитакселом необходимо остановить. Некоторым пациентам в тяжелых случаях может потребоваться установка электрокардиостимулятора
• Брадикардия на кризотинибе представляет собой фармакодинамический эффект, усиливаясь при накоплении препарата в крови. Поэтому важно обращать внимание на межлекарственные взаимодействия с другими препаратами, которые могут усилить эффект кризотиниба в момент его наибольшего действия
• Опасность синусовой брадикардии состоит в возможном развитии слабости синусового узла и асистолии. Соответственно до начала реанимационных мероприятий (то есть на этапе рутинного ведения пациента), необходимо: следить за динамикой ЭКГ

Удлинение QT

• Увеличение интервала QT повышает риска развития жизнеугрожающих сердечных осложнений, включая желудочковую тахикардию Torsades de pointes — это форма полиморфной желудочковой тахикардии, которая может спрогрессировать до фибрилляции желудочков и вызвать внезапную сердечную смерть
  • Калькулятор для подсчета скорректированного QT: https://www.mdcalc.com/calc/48/corrected-qt-interval-qtc
• У онкологических пациентов вероятность удлинения интервала QT выше, чем в общей популяции (16%-36% случаев на базовом уровне), как за счет сопутствующих заболеваний, так и назначения препаратов сопроводительной терапии, увеличивающих QT (антиэметики, антигрибковые препараты, макролиды и фторхинолоны), а также на фоне возможных электролитных нарушений, вызванных тошнотой, рвотой и диареей
• Есть нюанс относительно подсчета скорректированного QT — у нас принято расчитывать его по формуле Базета, но есть данные о том, что формулы Fridericia и Framingham лучше коррелируют с клинически значимыми осложнениями, которых мы боимся при удлинении QT
• К противоопухолевым препаратам, на которых может возникнуть удлинение QT, относятся
  • Тирозинкиназные ингибиторы (название часто заканчивается на “-ниб”, например: сунитиниб, ленватиниб, регорафениб) Особенно тщательно необходимо следить за пациентами, принимающими сильные ингибиторы цитохрома P450: Атазанавир, Кларитромицин, Итраконазол, Кетоконазол, Лопинавир, Мифепристон, Вориконазол и др. Они могут повышать концентрацию ТКИ, увеличивая риск побочных эффектов
  • BCR-ABL1 ингибиторы (используются для лечения хронического миелолейкоза) Иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, босутиниб и понатиниб
• Для того чтобы предотвратить жизнеугрожающие осложнения на фоне увеличенного QT, необходимо делать три вещи: мониторить сам QT, мониторить уровень калия и аккуратно назначать другие препараты, удлиняющие QT

Фибрилляция предсердий

• ФП может приводить к ухудшению симптоматики и гемодинамического состояния, а также сильно увеличивает риск тромбоэмболий у онкологического пациента
• Клинически диагностировать ФП можно после возникновения сердцебиения, одышки, развитию сердечной недостаточности или обморока
• Факторы, предрасполагающие к развитию ФП, включают как присущие пациенту, так и связанные с противоопухолевой терапией (гипертензия на фоне бевацизумаба; ишемия, вызванная 5-фторурацилом), а также основным заболеванием (нарушение электролитного баланса)
• Рак сам по себе повышает склонность к развитию тромбозов за счет трех компонентов триады Вирхова: стаза крови, нарушением баланса между свёртывающей и противосвёртывающей системами крови и эндотелиальной дисфункции. При некоторых видах опухолей (поджелудочной железы, желудка, пищевода, печени, молочной железы и легких) этот риск дополнительно  повышается
• Опасными осложнениями ФП являются инсульт, периферические тромбоэмболии сосудов конечностей, а также почечных, кишечных, селезеночных и прочих
• Оценка тромбоэмболического риска у онкологических больных должна проводиться в соответствии с правилами, рекомендованными текущими общими рекомендациями по ФП. Шкалы риска, особенно шкала CHA2DS2-VASc, хотя и не валидированы при онкологии, должны использоваться для выявления пациентов с низким риском, не нуждающихся в антикоагулянтной терапии, в то время как всем остальным пациентам с ФП следует проводить эту профилактику. Следует отметить, что шкала имеет тенденцию недооценивать истинный риск у онкологических больных, которые уже имеют высокий риск тромбообразования
• Многие онкологические больные имеют повышенный риск кровотечений. Шкалу HAS-BLED не следует использовать для установления абсолютных противопоказаний к антикоагулянтной терапии, но ее следует использовать для выявления конкретных пациентов, которым требуется более глубокий мониторинг и «подготовка» к антикоагулянтной терапии
• Что делать: пациента с впервые выявленной ФП необходимо госпитализировать для дообследования и подбора терапии до начала противоопухолевого лечения. Пациента с постоянной формой ФП помимо онколога, оценивающего дополнительные факторы риска, должен наблюдать кардиолог

• Для ранней диагностики рака общий анализ крови НЕ подходит, так как в самом начале развития опухоли в крови никаких изменений нет

Красная кровь 

• Эритроциты (RBC):
  • Женщины: 3.7-4.7х109/л
  • Мужчины: 4.0-6.7х109/л
• Гематокрит (Ht)Соотношение объема плазмы и эритроцитов
  • Женщины: 36.1-44.3
  • Мужчины: 40.7-50.3%
  • Увеличение гематокрита:
    • Дегидратация
    • Истинная полицитеми
    • Прием эритропоэтина
  • Уменьшение гематокрита:
    • Анемия
    • Лейкоз
    • Острые и хронические кровотечения
    • Инфекции
• Гемоглобин (Hb):
  • Женщины: 130-140 г/л
  • Мужчины: 140-150 г/л
  • Увеличение содержания гемоглобина:
    • Относительный эритроцитоз: N RBC/↑Hb/↑Ht — дегидратация
    • Абсолютный эритроцитоз: ↑RBC/↑Hb/↑Ht — истинная полицитемия
  • Уменьшение содержания гемоглобина — анемия различной этиологии
  • Степени тяжести анемии вне зависимости от этиологии:
    • Легкая: Hb>90 г/л
    • Средняя: Hb 90-70 г/л
    • Тяжелая: Hb<70 г/л
  • Отдельно классифицируются анемии онкологических пациентов после начала химиотерапии, согласно критериям токсичности СТСАЕ:
    • Grade 1 — Hb меньше нижней границы нормы, но больше 100 г/л
    • Grade 2 — Hb 80-100 г/л
    • Grade 3 – Hb 65-80 г/л
    • Grade 4 — жизнеугрожающее состояние
• МСV (Mean cell volume)Размер эритроцита или средний объём эритроцита
  • Референсное значение: 80-100 фл
• МСН (Mean corpuscular hemoglobin)Среднее содержание гемоглобина в эритроците
  • Референсное значение: 27-33 пг
• МСНС (Mean cell hemoglobin concentration)Степень насыщения гемоглобином эритроцита. Оценивается вместе с Ht и дает представление о средней кислородсвязывающей способности крови
  • Референсное значение: 320 — 360 г/л
• RDW (Red cell distribution width)Распределение эритроцитов по размерам
• Ретикулоциты (Rt) — незрелые формы эритроцитов
  • Референсное значение: 0,2-1%
• Индексы MCV, MCH/MCHC, RDW, Rt необходимы для классификации анемии

Белая кровь 

• Лейкоциты (WBC)
  • Референсное значение: 4,0-9,0х109/л
    • ↑ Лейкоцитоз — увеличение содержания лейкоцитов более 9,0х109/л
    • ↓ Лейкопения — снижение содержания лейкоцитов менее 4,0х109/л
  • Очень важно у онкологических больных оценивать абсолютные значения отдельных субпопуляций лейкоцитов (особенно нейтрофилов!)
• Нейтрофилы (NEU)
  • Референсные значения:
    • Палочкоядерные 1-6% 0,04 — 0,3х109/л
    • Сегментоядерные 47-72% 2,0 — 5,5х109/л
    • ↑ Нейтрофилез >6,0х109/л: воспаление, гипоксия, лейкозная пролиферация, эндогенная интоксикация
    • ↓ Нейтропения <2,0х109/л: апластическая анемия, лейкозы, цитостатики
  • Миелосупрессия (нейтропения) — осложнение химиотерапии, при котором абсолютное значение нейтрофилов менее 1,5х109/л
  • Степени тяжести согласно критериям токсичности CTCAE 5.0:
    • Grade 1 >1,5х109/л
    • Grade 2 1,5-1,0х109/л
    • Grade 3 1,0-0,5х109/л
    • Grade 4 <0,5х109/л (агранулоцитоз) — жизнеугрожающее состояние. Высокий шанс развития грозного осложнения – фебрильной нейтропении
• Эозинофилы (EOS)
  • Референсное значение: 0-1% 0,02-0,3*109/л
  • У онкологических больных может быть повышен при гиперэозинофильном синдроме, лимфогранулематозе, лейкозе
• Базофилы (BAS)
  • Референсные значения: 0-1% 0,0-0,065х109/л
    • ↑ Базофильный лейкоцитоз >0,1х109/л
    • Базофилия может наблюдаться при хронических миелопролиферативных заболеваниях
• Моноцитоз (MON)
  • Референсные значения: 2-9 %
    • ↑ Моноцитоз >0,7х109/л: лейкоз
• Лимфоцитоз (LYM)
  • Референсное значение: 18-40%
    • ↑ Лимфоцитоз >3,0х109/л: лимфопролиферативные заболевания

Тромбоциты

• Тромбоциты (PLT)
  • Референсное значение: 150-400х109/л
    • ↑ Тромбоцитоз >400х109/л: хронический миелолейкоз, мегакариоцитарный лейкоз
    • ↓ Тромбоцитоз <150х109/л: острый лейкоз

• Ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) – токсическая реакция с проявлением на коже ладоней и подошв, возникающая в результате применения цитостатиков

Факторы риска 

• Противоопухолевый препарат, доза, длительность инфузии, комбинация двух и более препаратов
• Возраст < 65 лет
• Женский пол
• Нарушения почечной функции
• Нарушение печеночной функции
• Сопутствующие кожные заболевания
  • Себоре
  • Гипергидроз
  • Дерматиты
• Алкоголизм
• Перегревание телаГорячие водные процедуры, активная физическая нагрузка, климат
• Повышенная кровоточивость
• ОжирениеПовышенное давление на подошвы, трение в местах физиологических складок, сгибов

Клинические провявления 

Классификация ЛПС 

• В настоящее время используется классификация, разработанная национальным раковым институтом CTCAE v4.03, которая подразделяет «дерматологическую токсичность» с локализацией на ладонях и подошвах на 3 степени
• Критерием различий между степенями является выраженность симптомов и ограничение физической активности
• В клинической практике нередко границы между степенями стираются

Профилактика 

• Проводить осмотр кожи ладоней и подошв пациента, получающего противоопухолевую терапию, при каждом визите 
• Проинформировать пациента об необходимости обращения к врачу при проявлении первых признаков ЛПС 
• При выявлении первых признаков заболевания проводить осмотр совместно с дерматологом для определения тактики ведения 

Рекомендации пациенту 

• Систематически самостоятельно осматривать кожу ладоней и подошв
• Ежедневное мыть ноги теплой водойУтром и вечером
• Регулярно наносить на кожу ладоней и подошв увлажняющие, смягчающие кремы – как минимум 2 раза в день (за 3–5 дней до начала и во время противоопухолевой терапии, особенно после ванны, перед сном):
  •  Антиоксидантный гель-пленку
  • Кератолитические кремы с мочевиной 10 %
  • Возможно использование лечебно-косметических средств с более низкой концентрацией мочевины 2–5 %
• Удалить загрубевшие участки кожи, мозолиЖелательно аппаратным методом в подологическом кабинете
• Самостоятельно использовать только мягкие пилинги для обработки кожи стоп, ванночки с морской солью, натуральную неабразивную мочалку – не чаще одного раза в неделю
• Носить только хлопчатобумажное белье  и комфортную обувь, исключающую чрезмерное сжатие стопы. Обувь должна быть из натуральных материалов, хорошо вентилируемая (исключить кроссовки), с мягкими (ортопедические) стельками
• При принятии водных процедур использовать теплую воду, мягкое (жидкое) мыло, промокать (не растирать!) кожу мягким полотенцем
• Ограничить или по возможности исключить занятия спортом, длительные пешие прогулки, но при этом стараться часто изменять позицию стопы
• По возможности ограничить активные виды деятельности с использованием пальцев рук Клавиатура компьютера, клавишные инструменты, оборудование, требующее плотного захвата (музыкальные инструменты, теннисная ракетка и т.д.
• Выполнять работу лучше сидя
• Обеспечить себе полноценное питание, богатое нутриентами, витаминами и минералами. Особенно важно потреблять продукты, богатые кальцием, железом, цинком, витаминами А, Е и омега-3 жирными кислотами
• Обеспечить адекватную гидратацию для предотвращения сухости кожи: 8–12 стаканов воды в деньЕсли нет противопоказаний

Лечение 

• Все ваши рекомендации и назначения должны быть согласованы с  дерматологом!

• Доказана эффективность целекоксиба по 200 мг внутрь, 1 раз в день при кожной токсичности на фоне капецитабинаЧто именно из цитостатиков получает ваш пациент можно узнать по его справке, в каждом онко-учреждении пациенты получают справки с данными по диагнозу и методам лечения, которым он был подвержен
• При развитии ЛПКР или ЛПС ≥ 2 степени:
  • Лечение проявлений кожной токсической реакции должно быть согласовано с дерматологом;
  • Необходимо уменьшить дозу или прекратить терапию, что приводит к редукции симптомов

Определение

• Нейропатия, обусловленная противоопухолевой лекарственной терапией — распространенный побочный эффект, который зависит от лекарственного препарата, дозы (достижение кумулятивной дозы), продолжительности воздействия и метода оценки нейропатии (анамнез, использование электронейромиографии)
• Нейропатия может быть результатом прямого токсического воздействия на нервную систему или косвенно вызванных лекарствами метаболических нарушений, нарушений мозгового кровообращения или, в случае ингибиторов контрольных точек (иммунотерапия), аутоиммунных нарушений
• Стойкая сенсорная и моторная невропатия является серьезной клинической проблемой у пациентов, которые прошли химиотерапию, в течение длительного времени (спустя 6 месяцев/1-2 года и более после завершения химиотерапии)
•  У части пациентов нейропатия сохраняется даже спустя длительное время после окончания терапии
• Поражение нервной системы может привести к хронической боли, ограниченной подвижности и нарушению мелкой моторики, проприоцепции и равновесия, а также может способствовать функциональным ограничениям.

• Зачастую выделяют следующие виды нейропатии:
  • Нейропатия, вызванная препаратами платины
  • Нейропатия, вызванная неплатиновой противоопухолевой лекарственной терапией
  • Острая или хроническая нейротоксичность

Диагностика

• Клиническая картина дебютирует в течение первых 2 месяцев начала лечения, прогрессирует во время лечения и стабилизируется после его завершения, постепенно уменьшаясь/улучшаясь в проявлениях в течение нескольких месяцев
  • Препараты платины имеют особенности по длительности нейропатии. После прекращения лечения цисплатином или оксалиплатином у 30% пациентов полинейропатия в среднем продолжает ухудшаться на протяжении 3 месяцев. Улучшение возникает позже, но бывает неполным
  • При прекращении лечения таксанами (паклитаксел) улучшение наступает в течение 3-6 месяцев. Примерно 80% пациентов может иметь остаточные явления в течение 2 лет после завершения лечения
• Чаще наблюдается сенсорная периферическая полинейропатияИсключением является талидомид, который у 30-40% пациентов сопровождается слабостью и тремором. В свою очередь паклитаксел также может быть связан с двигательной нейропатией (главным образом проксимальной) у 14% пациентов

• Поражение вегетативной нервной системы встречается редко. Так, винкристин и другие представители алкалоидов барвинка способствуют развитию запора

• У большинства химиотерапевтических препаратов периферическая полинейропатия обычно имеет симметричное, дистальное распределение по принципу «чулок и перчаток»
  • Клинически выражается в виде:
    • Онемения, парестезий (ложных ощущений)
    • Иногда боли, которая обычно начинается с пальцев ног, распространяясь проксимально на ноги и руки
    • Более длительное лечение может усугубить симптомы с генерализованной потерей глубоких сухожильных рефлексов и более выраженным нарушением чувствительности
  • Острая нейротоксичность может возникнуть в течение нескольких часов или дней после приема препарата:
    • Основными проявлениями острой нейротоксичности препаратов платины (оксалиплатин): повышенная чувствительность к холоду (пациенты описывают, будто ударяет током, если взять холодное из холодильника), дискомфорт в горле на холодном воздухе, мышечные спазмы, онемение вокруг рта, в кончиках пальцев рук и ног
    • Острая нейротоксичность таксанов (паклитаксел): гриппоподобный синдром — артралгии, миалгии, жгучие парестезии кистей и стоп и потеря рефлексов

Профилактика и лечение

• Эффективных профилактических мер не существует
• Пациенты получают полные дозы нейротоксичных препаратов. При усилении симптомов необходимо обсудить пользу/риск применения этого лечения, редуцировать дозы или сменить препарат на менее токсичный. В любом случае сбор жалоб и анамнеза пациента, вынесение этого в медицинскую документацию напомнит онкологу-химиотерапевту проговорить это с пациентом
• Физические упражненияАэробные нагрузки низкой или умеренной интенсивности, при удовлетворительном самочувствии пациента рекомендовать любую физическую активность, которую он может выполнить
• Менее доказанные методы:
  • Есть данные, что улучшению симптомов хронической нейротоксичности в виде нейропатической боли способствуют антидепрессанты, в частности, дулоксетин
  • Криотерапия (использование замороженных носков и перчаток до, во время и после инфузии препарата), компрессионная терапия (ношение хирургических перчаток на один размер меньше (по две перчатки на руку)) с криотерапией или без нее могут частично предотвращать симптомы полинейропатии
  • Некоторые исследования демонстрируют, что низкий уровень витамина D, вероятно, является фактором риска развития нейропатии, связанной с паклитакселом. Необходимы проспективные исследования, чтобы проверить, уменьшает ли прием добавок витамина D периферическую нейропатию, связанную с паклитакселом. Таким образом можно предложить пациентам, принимающим паклитаксел, пройти скрининг на дефицит витамина D и восполнить его, если уровень низкий
  • При развитии гриппоподобного синдрома на фоне химиотерапии, содержащей таксаны, рекомендуют прием НПВС
• Не использовать:
  • Витамины группы В, ноотропы, нейропротекторы, ацетил-L-карнитин, противосудорожные средства, так как они либо не изучены в отношении профилактики или лечения нейротоксичности противоопухолевой лекарственной терапии, либо способны даже ее усугубить

Неврологические побочные эффекты противоопухолевой лекарственной терапии

В таблице представлены лекарственные препараты и возможные проявления нейропатии:

Определение

Синдром лизиса опухоли (СЛО) состояние, приводящее к ряду метаболических расстройств, вызванных массивным и резким высвобождением клеточных компонентов в кровоток вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток.

• Чаще всего синдром лизиса опухоли встречается при таких онкологических заболеваниях, как лейкоз или лимфома Беркитта, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ).

Факторы риска развития СЛО:

• Быстропролиферирующая злокачественная опухоль
• Большой размер опухоли
• Опухоль высокочувствительная к лекарственной терапии 
• Начало лучевой терапии

Кроме того, риск повышается при наличии определенных особенностей организма:

• Высокий уровень мочевой кислоты или фосфатов до начала лечения
• Нарушения в работе почек
• Выделение малого количества мочи
• Обезвоживание

Патогенез

• В связи с массивным высвобождением клеточного содержимого и продуктов распада опухолевых клеток в системный кровоток возникают следующие метаболические изменения:
  • Гиперурикемия
• Развивается вследствие поступления в кровоток из разрушенных опухолевых клеток большого количества нуклеиновых кислот, конечным продуктом распада которого является  мочевая кислота
  • Гиперкалиемия
• Также является следствием массивного цитолиза и представляет собой одно из наиболее грозных проявлений СЛО, являющееся частой причиной внезапной смерти пациентов вследствие асистолии
  • Гиперфосфатемия
• Развивается в результате массивного поступления фосфатов из распадающихся опухолевых клеток и характеризуется нарастанием их концентрации в сыворотке крови
  • Вторичная гипокальциемия
• Развивается в связи с гиперфосфатемией из-за образования внутрисосудистых и тканевых комплексов кальция с фосфатом
  • Метаболический ацидоз (часто непропорциональный степени выраженности почечной недостаточности)
  • Острая почечная недостаточность 

Вышеописанные электролитные нарушения, приводят к преципитации кристаллов мочевой кислоты и обструктивному нефрокальцинозу + особенности опухолевой патологии (инфильтрация почек опухолевыми клетками, опухолевая обструктивная нефропатия, лекарственная нефропатия)

Клиника

• Своевременная диагностика СЛО не всегда возможна ввиду отсутствия специфических клинических симптомов на ранних стадиях его развития, даже при наличии определенных отклонений в лабораторных показателях
• Чаще всего видимые признаки СЛО развиваются через 48–72 ч после начала лечения

Со стороны сердечно-сосудистой системы 

• Застойная сердечная недостаточность, нарушения проводимости, гипотензия, на электрокардиограмме
• Расширение комплекса QRS и удлинение интервала Q–T, обусловленные гипокальциемией; остроконечные зубцы Т, желудочковые аритмии, брадикардия и даже внезапная смерть при выраженной гиперкалиемии

Со стороны нервной системы клиническая картина обусловлена главным образом гипокальциемией 

• Онемение, ощущение покалывания, мышечные судороги и подергивания. Неврологические симптомы могут прогрессировать вплоть до тетании и эпилептиформных припадков. Гиперфосфатемия также способствует развитию мышечных судорог и тетании
• При гиперурикемии могут отмечаться нарушения сознания вплоть до комы

Со стороны желудочно-кишечного тракта 

• Тошнота, рвота, диарея, спастические нарушения в различных отделах кишечника

Со стороны органов зрения 

• Возможен отек диска зрительного нерва, регрессирующий после нормализации уровня кальция. Иногда наблюдается ретробульбарный неврит с односторонней потерей зрения

Лабораторные показатели:

• Повышение уровня мочевой кислоты – 476 мкмоль/л и выше
• Гиперкалиемия 6 ммоль/л и выше; 
• Гиперфосфатемия 1,45 ммоль/л и выше; 
• Гипокальциемия 1,75 ммоль/л и ниже 
• Или увеличение показателя на 25% и более по сравнению с исходным уровнем

Лечение

• Основными принципами терапии СЛО являются гидратация, коррекция метаболических нарушений и лечение ОПН
• С целью своевременной коррекции электролитных и биохимических нарушений в период распада опухоли необходим контроль за уровнем калия, кальция, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, общего белка, фосфатов в сыворотке крови, определение Ph мочи 1-2 раза в день

Лечение гиперурикемии

• Введение жидкости
  • Объем вводимой жидкости должен превышать физиологическую потребность в 1–2 раза, а скорость диуреза составлять примерно 100 мл/ч
  • Для оценки состояния водного баланса, предотвращения волемической перегрузки необходимо ежедневное взвешивание пациента, контроль центрального венозного давления 2 раза в день, диуреза и баланса жидкости каждые 6 часов.

• Применение аллопуринола
  • Режим дозирования: 100мг/м2 внутрь каждые 8 ч или 200–400мг/м2/сут в/в за 1–3 введения (максимальная суточная доза 600мг).

• Альтернативный вариант — применение расбуриказы
  • Расбуриказа в дозе 0,15–0,2 мг/кг вводится 1 раз в сутки в 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в виде 30-минутной инфузии в течение 5 дней
  • При отсутствии эффекта от консервативных мероприятий показан гемодиализ.

Лечение гиперфосфатемии

• Умеренная, > 2,1 ммоль/л гиперфосфатемия:  Избегать введения фосфата в/в. Назначить средство, связывающее фосфат (алюминия гидроксид, кальция карбонат (при низком содержании кальция в сыворотке)
• При отсутствии эффекта от консервативных мероприятий и повышении уровня сывороточного фосфора более 3,3 ммоль/л (≥10,2 мг/дл) показан экстренный гемодиализ.

Лечение гиперкалиемии

• При появлении первых ее признаков должны быть налажены непрерывная регистрация ЭКГ и лабораторный мониторинг
• Умеренная и бессимптомная, > 6 ммоль/л гиперкалиемия:
  • Избегать введения калия в/в и внутрь
  • Мониторирование ЭКГ и сердечного ритма
  • Полистиролсульфонат натрия. Внутривенно медленно капельно вводят концентрированные (20–40%) растворы глюкозы с инсулином из расчета 1 ЕД инсулина на 4 г глюкозы в объеме 10–20 мл/кг массы тела больного
• Тяжелая гиперкалиемия (> 7 ммоль/л) и/или с клиническими проявлениями:  требуется принятие экстренных мер
  • При появлении ЭКГ-признаков гиперкалиемии (в виде остроконечных зубцов Т, расширения комплекса QRS) либо при возникновении желудочковых аритмий и брадикардии – медленное осторожное введение 10–30 мл 10% раствора глюконата кальция, позволяющего быстро (но кратковременно!) купировать нарушения ритма
  • При отсутствии эффекта от консервативных мероприятий показан гемодиализ

Лечение гипокальциемии

• Кальция глюконат 50–100мг/кг в/в медленно под контролем электрокардиограммы

Главные редакторы

• Чиж Григорий Алексеевич
• Вычугжанина Анна Андреевна

Авторы

• Селиверстова Ольга Михайловна
• Нугуманова Диля Ягафаровна
• Загретдинова Дилия Ринатовна
• Миргородская Виктория Алексеевна
• Шелковникова Виктория Руслановна
• Ротенко Полина Владимировна
• Мартиросян Давид Владимирович
• Аитова Гузель Хусниддиновна
• Асланова Айгюн Тарлан кызы
• Заворохина Дарья Дмитриевна
• Мехралызаде Асмар Айюб кызы