


Определение
- Фебрильная нейтропения (ФН) — неотложное состояние, опасное нежелательное явление противоопухолевой терапии. Чем продолжительнее и глубже нейтропения, тем выше риск развития тяжелых инфекционных осложнений, сепсиса, чаще отсрочка лечения злокачественного новообразования Развитие ФН наблюдается у 7,9–11,7% пациентов при лекарственном лечении онкозаболеваний с летальностью до 11%
- ФН представляет собой комбинацию нейтропении с фебрильной лихорадкой
- Критерии нейтропении:
- Уровень нейтрофилов периферической крови ≤500 клеток/мкл (≤0.5*10^9/л)
- Уровень нейтрофилов периферической крови ≤1000 клеток/мкл (≤1.0*10^9/л), если в течение следующих 2 суток вероятно их снижение до ≤500 клеток в мкл (≤0.5*10^9/л)
- При недоступности определения лейкоцитарной формулы — количество лейкоцитов ≤1000 клеток в мкл (≤1.0*10^9/л)
- Если в клиническом анализе крови нет данных абсолютного числа нейтрофилов, можно использовать онлайн-калькуляторы:
- https://www.msdmanuals.com/ru/профессиональный/multimedia/clinical-calculator/абсолютное-количество-нейтрофилов
- https://translated.turbopages.org/proxy_u/en-ru.ru.916c5223-647388c8-771493fc-74722d776562/https/www.easycalculation.com/medical/anc.php
- https://www.uptodate.com/contents/calculator-absolute-neutrophil-count
- Критерии фебрильной лихорадки:
- Однократное повышение температуры тела, эквивалентное ≥38,1°C при измерении в подмышечной впадине
- Повышение температуры тела, эквивалентное ≥38,0°C при измерении во рту или прямой кишке (соответствует ≥37,8°C при измерении в подмышечной впадине), сохраняющееся в течение ≥1 часа
- Критерии нейтропении:
Диагностика
- Необходимый перечень обследований направлен на подтверждение диагноза и поиска источника инфекции
При отсутствии других очевидных объяснений развитие лихорадки у пациента с нейтропенией всегда должно трактоваться как результат инфекционного процесса
- При подозрении на ФН выполнить:
-
- Опрос (эпизод фебрильной нейтропении часто возникает через 7-12 дней от предыдущего курса лекарственной терапии), осмотр и полное физикальное обследование пациента,
-
- Измерение температуры тела
-
- Клинический анализ крови по cito с абсолютным числом нейтрофилов
-
- Биохимическое исследование крови с определением глюкозы, креатинина, общего билирубина, АСТ, АЛТ, общего белкаальбумина, натрия и калия
- Посевы крови на стерильность из периферической вены, а также из сосудистого доступа (при его наличии) Исследование подразумевает одновременное использование 2 сред обогащения — аэробной и анаэробной
-
- В амбулаторных условиях возможно взять у пациента мазки на возможные источники инфекции: вирусы, бактерии, грибковые инфекции из носо- и ротоглотки
Оценка риска
- MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer)-шкала позволяет оценить риск развития осложнений и решения вопроса проведения антибактериальной терапии в условиях поликлиники или необходимости госпитализации в стационар
-
- Пациенты низкого риска по MASCC не требуют госпитализации и могут лечиться в амбулаторных условиях
- Пациентов высокого риска, крайне высокого риска, а также имеющих один из нижеуказанных неблагоприятных признаков, необходимо госпитализировать в стационар
- Длительность ФН до начала антибиотикотерапии более 1 суток
- Предполагаемая продолжительность нейтропении более 7 дней
- Выявление очага инфекции и соответствующая ему клиническая картина (высокая вероятность сепсиса)
- Острое нарушение или декомпенсация функции жизненно-важных органов (высокая вероятность дальнейшего прогрессирования нарушений)
Лечение ФН в амбулаторных условиях
- Эмпирическая антибактериальная терапия широкого спектра должна быть начата сразу после взятия посевов крови, в течение 60 минут с момента обращения пациента
- При условии отсутствия приема фторхинолонов в последние 6 недель возможен пероральный прием:
- Амоксициллин-клавуланат 825 мг+125 мг 2 раза/сут + ципрофлоксацин 750 мг 2 раза/сут — в приоритете
- Амоксициллин-клавуланат 825 мг+125 мг 2 раза/сут + левофлоксацин 750 мг 1 раз/сут
- При аллергии на пенициллин:
- Клиндамицин 300 мг 4 раза/сут + ципрофлоксацин 750 мг 2 раза/сут
- Клиндамицин 300 мг 4 раза/сут + левофлоксацин 750 мг 1 раз/сут
- Левофлоксацин 750 мг 1 раз/сут
- Моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут
- Цефиксим 400 мг 1 раз/сут + ципрофлоксацин 750 мг 2 раза/сут
- Левофлоксацин 750 мг 1 раз/сут
- Наблюдение за пациентом и связь с ним в течение первых 3 дней для контроля эффективности
- Положительная динамика — нормализация температуры тела через 48-72 часов
- Отрицательная динамика — отсутствие спада лихорадки в течение 2-3 суток на фоне приема антибиотиков, прогрессирование течения инфекционного процесса — госпитализация в стационар
- Критерии отмены антибактериальной терапии:
- 2-3 суток без лихорадки после восстановления абсолютного числа нейтрофилов более 500-1000 клеток/мкл
- 5-7 дней без лихорадки при количестве нейтрофилов менее 500 клеток/мкл.
- Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) рутинно не используются для лечения ФН
Схемы химиотерапии, вызывающие ФН
- В таблицах представлены локализации опухолей и варианты схем противоопухолевой лекарственной терапии, способные вызвать ФН
- Нозологии и режимы химиотерапии c высоким (>20%) риском развития ФН
- Нозологии и режимы химиотерапии с вероятностью развития ФН 10–20%
- Сакаева Д. Д., Курмуков И. А., Орлова Р. В., Шабаева М. М. Практические рекомендации по диагностике и лечению фебрильной нейтропении. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации
RUSSCO #3s2, 2020 (том 10).39
- Для противоопухолевой лекарственной терапией свойственна гематологическая токсичность, в том числе снижение уровня нейтрофилов без развития лихорадки
- Нейтропения развивается через 1-2 недели от проведения химиотерапии
- Метод контроля — еженедельный клинический анализ крови в межцикловом периоде
- При количестве нейтрофилов 0.5-1.99*10^9/л у бессимптомных пациентов — только наблюдение, ничего не предпринимать, восстановление нейтрофилов происходит самостоятельно
- При нейтропении у пациентов, принимающих схему высокого риска ФН(>20%), у пациентов, принимающих схемы с вероятностью ФН 10-20% + коморбидные + более 65 лет — профилактика ФН с помощью Г-КСФ:
- Первое введение Г-КСФ осуществляется через 24-72 часа от последнего дня цитотоксической химиотерапии
- Филграстим 5 мкг/кг ежедневно (примерно 3-5 дней)
- Введение до восстановления уровня нейтрофилов — контроль крови через 3-5 дней — при нормальном количестве нейтрофилов — отмена Г-КСФ Также есть вариант введения филграстима на 5-й, 7-й, 9-й дни от последнего дня цикла химиотерапии
- Для лечения нейтропении НЕ ИСПОЛЬЗУЮТСЯ следующие варианты лекарственных средств и методов народной медицины, так как они считаются не доказательными, могут навредить и усугубить ситуацию, не стоит советовать это пациентам:
- Кортикостероиды (дексаметазон) — стимулируя нейтрофилы покидать костный мозг. Они поступают в кровоток, но не индуцируют выработку новых нейтрофилов в костном мозге, могут уменьшать количество других типов лейкоцитов, тем самым увеличивая риск заражения
- Иммуномодуляторы (деринат) — нет исследований и доказательств для его действия как стимулятора кроветворения (Pubmed 0; Cochrane Reviews 0; FDA 0)
- Пиво со сметаной, красное сухое вино, овсяные, ячменные и другие отвары и настойки
- Drug-induced neutropenia and agranulocytosis https://www.uptodate.com/contents/drug-induced-neutropenia-and-agranulocytosis
- Lustberg MB. Management of neutropenia in cancer patients. Clin Adv Hematol Oncol. 2012 Dec;10(12):825-6. PMID: 23271355; PMCID: PMC4059501.
- https://www.neutropenia.ca/index.php/about-neutropenia/patient-evaluation-and-treatment/treatment-for-severe-chronic-neutropenia
- Онкологические пациенты подвержены высокому риску тромботических осложнений, которые ухудшают исходы противоопухолевого лечения
- Тромбоз у онкологического пациента увеличивает риск смерти на 30 раз, что связано с развитием смертельной тромбоэмболии[1]
Факторы, увеличивающие риск развития ВТЭО
- Связанные с опухолью:
- Локализация: поджелудочная железа, желудок, яичники, легкие, лимфома, миелома, миелома, почки, почки, головной мозг
- Биомаркеры: Тканевой фактор, растворимый Р-селектин, Д-димер, С-реактивный белок
- Связанные с пациентом:
- Возраст более 40 лет, инфекции, ожирение, анемия, обезвоживание, ВТЭО в анамнезе, состояние гиперкоагуляция, острое заболевание, заболеание легких, почек, курение
- Специфические тромбоцитоз, лейкоцитоз, анемия, госпитализация, приобретенная резистентность к протеину С
- Связанные с лечением:
- Хирургические — Лапаротомия или лапароскопия продолжительность более 30мин, большая операция на органах таза или брюшной полости
- Лучевая терапия
- Химиотерапия, таргетная( ингибиторы ангиогенеза)
- Катетер-ассоциированные центральный, бедренный, периферические венозные катетер[2]
Тромбозы наиболее часто развиваются у больных с агрессивными опухолями, например, опухоли поджелудочной железы,яичников, почек, печени, также риски увеличиваются при метастатическом поражении
Патогенез
- Опухолевые клетки выделяют в кровоток высокоактивный тканевой фактор, несущий микрочастицы, раковый прокоагулянт, который непосредственно взаимодействуют с компонентами гемостаза.
- Подопланин или трансмембранный сиалогликопротеин, выделяемый опухолевыми клетками, вызывает активацию и далее агрегацию тромбоцитов Его концентрация напрямую связана с опухолевой прогрессией
- Формирование опухолевой матрицы для роста и неоангиогенеза (для существования опухоли) происходит за счёт активации основных звеньев системы гемостаза, которые стимулируют появление тромбина и отложению фибрина вокруг опухолевых клеток
- У онкологических пациентов чаще отмечается повышение фибрин—мономера, Д—димера, фактора Виллебранда. У онкологических больных установлено снижение уровня антитромбина III и протеина С [10]
- Риски тромбозов возрастают при оперативных вмешательствах Необходимо помнить, что особенно в абдоминальной хирургии объём операции достаточно большой( что ведёт выбросу тканевого тромбопластина в кровоток, это происходит при иссечении тканей ) и в последствии длительная иммобилизация пациента увеличивает риски ТЭО
- Увеличивают риски тромбоза и использование различных схем лекарственной противоопухолевой терапии
- Антиангиогенные препараты (бевацизумаб, талидомид, леналидомид), гормональная терапия (дексаметазон, преднизолон) увеличивают риск развития ВТЭ и рецидива ВТЭ от 2 до 6 раз [13]
- Основной механизм — гепатотоксичность Механизм ее таков: повреждение клеток эндотелия сосудов, прямая активация тромбоцитов, повышение уровня фактора Виллебранда, снижение фибринолитический активности и уровня естественных антикоагулянтов, высвобождение прокоагулянтов и цитокинов опухолевыми клетками( которые повреждаются в ходе цитостатический терапии)
- В большинстве случаев тромбозы развивались на протяжении первых 5 курсов химиотерапии.
- Антиангиогенные препараты (бевацизумаб, талидомид, леналидомид), гормональная терапия (дексаметазон, преднизолон) увеличивают риск развития ВТЭ и рецидива ВТЭ от 2 до 6 раз [13]
Оценка рисков ВТЭО
- Разработаны отличные шкалы по оценке рисков ВТЭО, одна из наиболее используемых: шкала Khorana, созданная в 2007 г
- Согласно этой шкале выделены 5 факторов
Профилактика
- НМГ являются основной профилактикой тромбоэмболических осложнений у онкологических пациентов
- Пациентам после хирургического вмешательства рекомендуют в качестве профилактики НМГ в течение 7—10 суток.
- Для пациентов при наличии дополнительных факторов риска рекомендуют проведение профилактики НМГ в течение 4 недель[3]
- Рекомендуемые препараты:
- Фраксипарин натрия и Эноксапарин натрия в профилактических дозировках 1,5 мг/кг По данным исследований на фоне химиотерапии применение НМГ снижало концентрацию фибриногена, и уровня Д—димера.[3]
- Рекомендуемые препараты:
- В послеоперационном периоде возмоен переход на пероральные антикоагулянты, при проведении химиотерапии
- Рекомендуемые профилактические дозировки
- Таб.Апиксабана 2,5*2 раза в день
- Таб. Ривароксабан 10мг 1 раз в сутки
- Рекомендуемые профилактические дозировки
- Рекомендовано постоянное применение профилактических доз ПОАК во время проведения химиотерапии
- Основное осложнение при применение НМГ гепарин-индуцированная тромбоцитопения у пациентов получающих цитостатическую терапию Поэтому в последние годы применяются пероральные препараты с узконаправленными механизмом действия и длительным терапевтическим эффектом
Особенности приема антикоагулянтов
- На всех этапах лечения ЗНО у больного возможно развитие нарушения абсорбции пероральных антикоагулянтов, обусловленное обширными резекциями ЖКТ, эметическими реакциями, особенно в период химиолучевой терапии
- Распределение лекарственных средств в организме у онкологических больных зависит от гипоальбуминемии, уменьшения мышечной массы тела
- Может привести к повышению токсического действия химиотерапии или увеличению риска геморрагических осложнений на фоне любой антикоагулянтоной терапии
- Механическая обструкция желче-выводящих путей и поражение паренхимы печени(метастатическое поражени) могут нарушать выведение препаратов с желчью
- Данное состояние может привести к развитию желтухи и ,как следствие, гипокоагуляционному состоянию
- Согласно инструкции по применению ривароксабана, при значениях клиренса креатинина до 30 мл/мин коррекции дозы не требуется, а при клиренсе креатинина 15-29мл/мин препарат рекомендован к приему «с осторожностью»
- Снижение мышечной массы больного увеличивает риск неадекватного расчета СКФ и может обусловливать передозировку химиопрепаратов
Заключение
- Онкологические пациенты с высоким риском ВТЭО это особая группа с высоким риском ВТЭО, так и геморрагических осложнений
- Золотым стандартом лечения ВТЭО является НМГ, но с учетом таких факторов : необходимость в ежедневных инъекциях, высокая частота постинъекционных гематом, высокой стоимости данных препаратов, альтернативой лечения являются ПОАК- ривароксобан, апиксабан
- При назначении антикоагулянтных препаратов онкологическим больным необходимо учитывать риск геморрагических осложнений, тип опухоли и возможное лекарственное взаимодействие
- Jemal А, Bray F, Centeretal MM. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011;61(2):69-90. https://doi.org/10.3322/caac.20107
- Alok A, Khorana AA. Venous thromboembolism and prognosis in cancer. Thromb Res. 2010;125(6):490-493. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2009.12.023
- Falanga A, Russo L. Epidemiology, risk and outcomes of venous thromboembolism in cancer. Hamostaseologie. 2012;32(2): 115-125.
- Falanga A, Marchetti M, Vignoli A. Coagulation and cancer: biological and and clinical aspects. J Thromb Haemost. 2013;11(2):223-233. https://doi.org/10.1111/jth.12075
- 11. Singh RT, Sousou T, Mohile S, Khorana AA. High rates of symptomatic and incidental thromboembolic events in gastrointestinal cancer patients. J Thromb Haemost. 2010;8(8):1879-81. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2010.03929.x
- Moore RA, Adel N, Riedel E, Bhutani M, Darren R, Feldman DF, Tabbara NE. High incidence of thromboembolic events in patients treated with cisplatin-based chemotherapy: a large retrospective analysis. J Clin Oncol. 2011;29(25):3466-3473. https://doi.org/10.1200/jco.2011.35.5669
- Falanga A, Tartari CJ, Marchetti M. Microparticles in tumor progression. Thromb Res. 2012;129(Suppl.1):132-136. https://doi.org/10.1016/s0049-3848(12)70033-6
- Demers M, Wagner DD. Neutrop hilextracellular traps: A new link to cancerassociatedthrombosis and potentialimplications for tumor progression. Oncoimmunology. 2013;2:e22946. https://doi.org/10.4161/onci.22946
- Siragusa S, Armani U, Carpenedo M, Falanga A, Fulfaro F, Imberti D, et al. Prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: Guidelines of the Italian Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET)(1). Thromb Res. 2012;129(5):e171-e176. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2011.09.002
- Суворин П.А., Хороненко В.Э., Жарков П.А., Баскаков Д.С. Профилактика венозных тромбоэмболий у онкологических больных. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2017;6(1):71- 75. [Suvorin PA, Khoronenko VE, Zharkov PA, Baskakov DS. Profilaktika venoznykh tromboembolii u onkologicheskikh bol’nykh. Onkologiya. Zhurnal im. P.A. Gertsena. 2017;6(1):71-75. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17116/onkolog20176171-75
- Rao MV, Francis CW, Khorana AA. Who’s at risk for thrombosis? Approaches to risk stratifying cancer patients. In: Khorana AA, Francis CW, eds. Cancer-associated thrombosis: New findings in translational science, prevention and treatment. Informa Healthcare, USA; 2008. https://doi.org/10.3109/9781420048001-13
- Trinh VQ, Karakiewicz PI, Sammon J, Sun M, Sukumar S, Gervais MK, Shariat SF, Tian Z, Kim SP, Kowalczyk KJ, Hu JC, Menon M, Trinh QD. Venous thromboembolism after major cancer surgery: temporal trends and patterns of care. JAMA Surg. 2014;149(1):43-9. https://doi.org/10.1001/jamasurg.2013.3172
- Lyman GH, Eckert L, Wang Y, Wang H, Cohen A. Venous thromboembolism risk in patients with cancer receiving chemotherapy: a real-world analysis. Oncologist. 2013;18(12):1321-1329. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2013-0226
Определение
- Анемия — состояние, при котором отмечается снижение уровня гемоглобина ниже нормы (<120 — 130 г/л). При онкологических заболеваниях и исходно низком уровне гемоглобина, важно обращать внимание на снижение гемоглобина более, чем на 20 г/л от ее исходного значения [2]
- Анемия приводит к ухудшению качества жизни, снижению переносимости противоопухолевого лечения и ухудшению прогноза заболевания [1]
- При наличии рака, анемия у пациентов имеет многофакторное происхождение. У части больных есть дефицит железа, который необходимо корректировать
Диагностика
- На железодефицитный характер анемии указывает снижение показателей MCV, MCHC, гипохромия. На ранних этапах возникновения, ЖДА может быть нормоцитарной и нормохромной
- Железодефицит констатируется при наличии следующих условий:
-
- Снижение сатурации (насыщения) трансферрина менее 20%, снижение уровня ферритина менее 100 нг/мл — абсолютный железодефицит
- Снижение сатурации (насыщения) трансферрина менее 20%, в сочетании с уровнем ферритина 100 — 800 нг/мл, либо насыщение трансферрина 20 — 50% — функциональный железодефицит
- Процент насыщения трансферрином рассчитывается по формуле: (Уровень сывороточного железа х 100) делить на ОЖСС
Вмешательство
- Перед началом лечения — убедиться в отсутствии других причин анемии (кровотечение, дефицит В12 и фолиевой к — ты)
- При абсолютном железодефиците показано применение препаратов железа
- Функциональный железодефицит, по российским рекомендациям — показание для препаратов железа. Однако, доказательная база об эффективности препаратов железа при насыщении трансферрина выше 20% слабая
- Единственным эффективным методом терапии выступает только применение внутривенных форм железа.
-
- Пероральные формы у онкологических больных не работают
- Возможные варианты терапии:
-
- Железа карбоксимальтозат (“Ферринжект”): в/в капельно 20 мг/кг, максимальная однократная доза — 1000 мг/в неделю; минимальное время введения — 15 мин. Оценка эффекта — через 4 недели от последнего введения
- Железа III гидроксид сахарозный комплекс (“Ликферр”): 7 мг/кг, однократная доза — не более 500 мг железа; минимальное время введения — 3,5 часа не чаще 1 раза в неделю. Прием не более 2 недель, далее оценка эффекта
- Орлова Р.В., Гладков О.А., Кутукова С.И., Копп М.В., Королева И.А., Ларионова В.Б. и соавт. Практические рекомендации по лечению анемии при злокачественных новообразованиях. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). 19–25
- Causes and diagnosis of iron deficiency and iron deficiency anemia in adults.Michael Auerbach, MD, FACP. UpToDate, 2023
- Treatment of iron deficiency anemia in adults. Michael Auerbach, MD, FACP. UpToDate, 2023
- Naoum FA. Iron deficiency in cancer patients. Rev Bras Hematol Hemoter. 2016 Oct-Dec;38(4):325-330. doi: 10.1016/j.bjhh.2016.05.009. Epub 2016 Jun 22.
- Caro JJ, Salas M, Ward A, Goss G. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer: a systemic, quantitative review. Cancer. 2001
- Steensma DP et al. Phase III, randomized study of the effects of parenteral iron, oral iron, or no iron supplementation on the erythropoietic response to darbepoetin alfa for patients with chemotherapy-associated anemia. J Clin Oncol. 2011
- Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Lonati V, Barni S. Addition of iron to erythropoiesis-stimulating agents in cancer patients: a meta-analysis of randomized trials. J Cancer Res Clin Oncol. 2012
Определение
- Анемия при онкологических заболеваниях — снижение концентрации гемоглобина (Hb) ниже нормального значения (обычно 120-130 г/л) или более чем на 20 г/л от исходного значения и может быть обусловлена как наличием самой опухоли, так и её лечением
- Выделяют следующие степени тяжести анемии у онкологического больного:
- Анемия легкой степени тяжести — Hb 100-119 г/л
- Анемия средней степени тяжести — Hb 80-99 г/л
- Анемия тяжелой степени тяжести — Hb ≤ 79 г/л
- Развитию анемии может способствовать множество факторов:
- Непосредственное влияние опухоли (кровотечение из опухоли, замещение опухолевыми клетками костного мозга)
- Дефицитные анемии (кровотечение, хирургическое вмешательство — дефицит железа; мальабсорбция после гастрэктомии, опухоли ЖКТ — дефицит железа, витамина B12; нутритивная недостаточность — дефицит фолиевой кислоты)
- Анемии, обусловленные противоопухолевым лечением (супрессия костного мозга при применении цитотоксических препаратов при химиотерапии (ХТ), облучение более 20% костного мозга при лучевой терапии (ЛТ))
Диагностика
- Для дефицита витамина В12 или фолиевой кислоты характерна мегалобластная макроцитарная анемия:
- MСV и MCHC больше верхней границы нормы (ВГН) в общем анализе крови (ОАК)
- Тенденция к снижению уровня ретикулоцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в ОАК
- Уровень витамина B12, фолиевой кислоты меньше нижней границы нормы (НГН):
- При пограничном значении витамина В12 дополнительно можно выполнить обследования на метилмалоновую кислоту, гомоцистеин и/или аутоантитела к внутреннему фактору Кастла или париетальным клеткам желудка
- Анемия, индуцированная ХТ / ЛТ, выставляется после исключения всех других этиологических факторов развития анемии (дефицит железа, нутритивная недостаточность (дефицит витамина B12 и/или фолатов), нарушение функции почек и др)
Лечение
- Лечебные мероприятия назначаются в зависимости от причины, лечение анемии без выявления этиологического фактора бессмысленно!
- При дефиците витамина B12 в лечении используется:
- Витамин В12 (цианокобаламин, гидроксокобаламин) 1000 мкг внутримышечно один раз в неделю до устранения дефицита (чаще в течение 4 недель), а затем один раз в месяц (цианокобаламин) или раз в два месяца (гидроксокобаламин), при необратимой причине анемии витамина В12 (гастрэктомия) проводится бессрочное лечение парентеральным введением этого витамина
- Контроль эффекта — после 2-4 недели от начала лечения до нормализации показателей и затем каждые 3-12 месяцев
- Витамин В12 (цианокобаламин, гидроксокобаламин) 1000 мкг внутримышечно один раз в неделю до устранения дефицита (чаще в течение 4 недель), а затем один раз в месяц (цианокобаламин) или раз в два месяца (гидроксокобаламин), при необратимой причине анемии витамина В12 (гастрэктомия) проводится бессрочное лечение парентеральным введением этого витамина
- При дефиците фолиевой кислоты лечение составляет:
- Пероральный прием фолиевой кислоты 1-5 мг в день -длительность приема при обратимой причине дефицита фолиевой кислоты составляет 1-4 месяца, при хроническом дефиците — неопределенный срок
- Контроль эффекта — после 2-4 недели от начала лечения до нормализации показателей и затем каждые 3-12 месяцев
- Пероральный прием фолиевой кислоты 1-5 мг в день -длительность приема при обратимой причине дефицита фолиевой кислоты составляет 1-4 месяца, при хроническом дефиците — неопределенный срок
- При анемии, индуцированной ХТ, исходном уровне Hb < 100 г/л при наличии симптомов и всем пациентам с анемией тяжелой степени используется эритропоэз-стимулирующие препараты (ЭСП):
- Эпоэтин альфа — 150 МЕ/кг×3 раза в нед. подкожно или 12000 ME×3 раза в нед. подкожно или 450 МЕ/кг×1 раз в нед. подкожно или 36000 МЕ×1 раз в нед. подкожно
- Эпоэтин бета — 30 000 МЕ×1 раз в нед подкожно
- Эпоэтин тета — 20 000 МЕ×1 раз в нед подкожно
- Дарбэпоэтин альфа — 2,25 мкг/кг ×1 раз в 3 нед. подкожно или 500 мкг ×1 раз в 3 нед. подкожно
- Целью применения ЭСП является достижение целевого уровня Hb 120 г/л или увеличение уровня Hb более, чем на 20 г/л за 2 недели
- При Нb > 130 г/л следует приостановить введение препарата до снижения Hb до уровня < 120 г/л.
- Отменять применение ЭСП при окончании ХТ или отсутствии эффекта после 8 нед. лечения (сохраняется потребность в гемотрансфузиях)
- https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2022/2022-35.pdf
- https://rassc.org/ru/recommendations/gematologicheskie-oslozhneniya/58-protokol-korrektsii-anemii-u-onkologicheskikh-bolnykh#gallery-1
- https://www.uptodate.com/contents/causes-of-anemia-in-patients-with-cancer
- https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-vitamin-b12-and-folate-deficiency
- https://www.uptodate.com/contents/diagnostic-approach-to-anemia-in-adults
- Дерматологические реакции вызывают многие таргетные препараты, наиболее часто ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (панитумумаб в 90%, цетуксимаб в 73%, эрлотиниб в 69%)\
Клиника
- Первым симптомом, появляющимся в первые 2–3 недели терапии ингибиторами EGFR, является акнеподобная папуло-пустулезная сыпь, часто сопровождающаяся зудом и жжением, реже болезненностью, гиперемией и отечностью
- Угреподобная сыпь любой степени выраженности развивается приблизительно у 60% пациентов, однако сыпь 3-4 степени встречается в 17 % случаев
- Акнеподобные высыпания представлены папулезными элементами (бесполостное кожное образование, возвышающиеся над поверхностью кожного покрова, диаметром менее 5 мм) и пустулами (полостное кожное образование, возвышающиеся над поверхностью кожи, в полости которых содержится гной)
- Далее (после 2–4 месяцев терапии) интенсивность сыпи обычно уменьшается и ведущими симптомами становятся паронихии, трещины кожи, ксероз кожи и связанный с ней кожный зуд
- Для цетуксимаба и эрлотиниба выявлена прямая корреляционная зависимость между степенью тяжести процесса и общей выживаемостью больных
Диагностика
Степени выраженности сыпи

Лечение акнеподобной сыпи
- Сыпь I–II степени
- Терапия ингибитором EGFR продолжается
- Продолжить использование увлажняющих и солнцезащитных средств
- Прекратить использование гидрокортизона наружно
- Назначить терапию местным антибактериальным средством (Например, крем Метронидазол 1%, наносится на кожу тонким слоем и слегка втирается 1-2 раза в сутки. Или Далацин-гель, наносится на кожу тонким слоем и слегка втирается 1-2 раза в сутки)
- Сыпь III–IV степени
- Терапия ингибитором EGFR прерывается до стихания сыпи до I–II степени
- Консультация дерматолога
- Продолжить использование увлажняющих и солнцезащитных средств
- Назначить терапию местным антибактериальным средством (Например, Банеоцин на пораженные участки 2-3 раза в сутки) и доксициклином, если пациент не получал его раньше (первые сутки 200 мг затем по 100 мг 2 раза в сутки)
- В отдельных случаях можно не прерывать терапию ингибитором EGFR при сыпи III степени (более 30% поверхности тела), если она не сопровождается значимым снижением качества жизни
Лечение кожного зуда при любых проявлениях кожных реакций
- Антигистаминные препараты (Например, Цетиризин (Цетрин, Зиртек) таблетки по 10 мг, 1 раз в сутки)
- Местные кортикостероиды (Гидрокортизоновая мазь 1% на пораженные участки 1-2 раза в сутки)
- Применяется кратковременно, для лечения обострений
- Увлажняющие и солнцезащитные средства
- Гастроинтестинальные осложнения являются одним из наиболее частых побочных эффектов лекарственного лечения у онкологических больных, которые существенно ухудшают качество их жизни
- Наиболее часто встречающиеся гастроинтестинальные осложнения: тошнота и рвота, мукозиты, диарея
Определение
- Тошнота — субъективное тягостное ощущение в глотке или эпигастрольной области, позыв к рвоте. Сопровождается появлением слюнотечения и мышечной слабости. Тошнота очень субъективна.
- Рвота – рефлекторное извержение содержимого желудка через пищевод и ротовую полость, характеризуется «обратной перистальтикой» — сокращение мышц брюшного пресса и диафрагмы. Можно оценить количественно.
Типы тошноты и рвоты
- Выделяют 3 основных типа тошноты и рвоты:
- Острая рвота развивается в первые 24 ч после химиотерапии, отличается высокой интенсивностью, редко сопровождается тошнотой
- Отсроченная рвота развивается на 2–5‑е сутки после начала химиотерапии, менее интенсивна, чем острая, и, как правило, сопровождается постоянной тошнотой
- Условно-рефлекторная рвота представляет собой классический условный рефлекс на химиотерапию и / или сопутствующие ей манипуляции и окружающую обстановку
- Отдельно выделяют:
- Неконтролируемая (breakthrough — «прорывная») тошнота и рвота развивается на фоне адекватной антиэметической профилактики и требует дополнительной коррекции
- Рефрактерная рвота возникает на последующих циклах химиотерапии при неэффективности противорвотной профилактики и / или препаратов резерва на предыдущих курсах лечения
- Для оценки степени тяжести развившейся тошноты и рвоты применяется шкала токсичности (CTCAE), разработанная Национальным раковым институтом США (NCI)
Лечение
- Антиэметические средства можно разделить на две больших категории:
- Препараты с высокой антиэметической активностью: антагонисты NK-1 рецепторов; антагонисты 5-НТ3 рецепторов; глюкокортикоиды (дексаметазон); оланзапин
- Препараты с умеренной и низкой активностью: антагонисты D2 рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, бензамиды); бензодиазепины; каннабиноиды; антихолинэргические средства и антигистаминные
- Чаще всего для лечения назначается не 1 препарат, а сразу несколько в виде схемы
- Высокий риск тошноты и рвоты
- В настоящее время наиболее эффективной антиэметическими режимами являются комбинации противорвотных препаратов, включающие:
- Антагонист NK1‑рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5‑HT3) + дексаметазон
- Антагонист NK1‑рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5‑HT3) + дексаметазон
- Оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5‑HT3) + дексаметазон
- H2-гистаминоблокаторы (фамотидин 40 мг 1 раз в сутки на ночь) или ингибиторы протонной помпы (омепразол 20 мг 1 раз в сутки) рекомендованы для профилактики гастропатии
- Пример: апрепитант 125 мг внутрь + ондасетрон 16 мг внутрь + дексаметазон 8 мг внутрь – минимум 3 дня +/- блокаторы протонной помпы +/- оланзапин 5 мг внутрь
- В настоящее время наиболее эффективной антиэметическими режимами являются комбинации противорвотных препаратов, включающие:
- Умеренный риск тошноты и рвоты
- Антагонист рецепторов серотонина (5‑HT3) + дексаметазон
- Пример: ондасетрон 16 мг внутрь + дексаметазон 8 мг внутрь – минимум 3 дня +/- блокаторы протонной помпы
- Антагонист рецепторов серотонина (5‑HT3) + дексаметазон
- Низкий риск тошноты и рвоты
- Дексаметазон ИЛИ антагонист рецепторов серотонина (5‑HT3) ИЛИ блокатор рецепторов допамина
- Пример: ондасетрон 8 мг внутрь или дексаметазон 8 мг внутрь или церукал 10-40 мг внутрь
- Дексаметазон ИЛИ антагонист рецепторов серотонина (5‑HT3) ИЛИ блокатор рецепторов допамина
- Лечение прорывной и рефрактерной тошноты и рвоты
- Если у больного развивается прорывная рвота, то назначается дополнительный препарат из другого класса, который пациент еще не принимает
- При сохраняющейся тошноте или рвоте отсроченного характера – выполнение МРТ или КТ с к/у для исключения метастатического поражения головного мозга или ОНМК!
Определение
- Мукозиты – общий термин для осложнений со стороны слизистых оболочек (стоматит, эзофагит и т. д). Разделение мукозитов по локализации поражения – это анатомический принцип классификации мукозитов. Мукозит может случиться:
- В ротовой полости (стоматит);
- В пищеводе;
- В желудке;
- На протяжении всего кишечника, от двенадцатиперстной кишки до анального канала.
Клинические проявления
- Боль в полости рта различной интенсивности
- Сухость во рту, иногда постоянная
- Невозможность адекватного приема пищи (стоматит)
- Боль в эпигастрии и околопупочной области, вздутие, тяжесть в животе, частый жидкий стул
- Симптомы желудочного или кишечного кровотечения, парез кишечника динамическая кишечная непроходимость
Степень тяжести
- Степень тяжести мукозитов в настоящее время оценивается по критериям NCI CTCAE 5.0 (от 2017 г.)
Лечение
- При возникновении симптомов мукозита первым шагом будет оценка выраженности их проявлений по CTCAE 5.0. Лечить начинаем со 2 степени.
- 3 главных составляющих лечения: обезболивание, диета и симптоматическая терапия
- Для снижения болевых ощущений подходят практически любые местные анестетики, как с лидокаином (лидокаин-спрей, мазь или 10% лидокаин, смешанный с водой — вариант для радикалов), так и с НПВС (кетопрофен-лор, «ОКИ» и прочее обезболивание на любой вкус и цвет)
- Если НПВС и неопиодные анальгетики не справляются с болью, то подключаем опиоиды.
- Рекомендации по питанию:
- Избегать агрессивной, острой, пряной, кислой пищи и жидкости
- Упор делать на жидкую и полужидкую пищу
- Для снижения болевых ощущений подходят практически любые местные анестетики, как с лидокаином (лидокаин-спрей, мазь или 10% лидокаин, смешанный с водой — вариант для радикалов), так и с НПВС (кетопрофен-лор, «ОКИ» и прочее обезболивание на любой вкус и цвет)
- Мукозит 4 степени – жизнеугрожающее состояние. К основным вариантам относятся:
- Прободение кишечника/ желудка с развитием перитонита
- Острая кишечная непроходимость
- Прободение пищевода и развитие медиастинита
- Желудочно — кишечное кровотечение
- Обязательна госпитализация в стационар!
Определение
- Диарея — частый (более 3 эпизодов за 24 часа, либо «более частый для конкретного индивидуума») и неоформленный (жидкий или полужидкий) стул
Степени тяжести
- Оценка тяжести диареи производится по критериям NCI CTCAE v5.0
Лечение
- Диета
- Основы диетического питания – это высококалорийная, механически и химически щадящая пища с достаточным количеством белков и витаминов
- Исключить продукты, способствующие процессу брожения в кишечнике (виноград, сливы, кисломолочные продукты) и наоборот увеличить потребление продуктов, богатых крахмалом (рис, бананы, сухари)
- Питьевой режим
- Обильное питьё (не менее 3-4 литров в сутки), которое позволяет во многих случаях избежать парентерального введения растворов и электролитов
- С этой целью используется безалкогольные мягкие напитки (кисель, чай), минеральная вода (Ессентуки, Нарзан и др.) или раствор регидрона до 1000-1500 мл в сутки
- Обильное питьё (не менее 3-4 литров в сутки), которое позволяет во многих случаях избежать парентерального введения растворов и электролитов
- Лоперамид – препарат выбора при диарее 1-2 степени
- Начальная доза 4 мг, а затем следует давать препарат по 2 мг каждые 4 часа (либо после каждого эпизода несформированного стула, но не превышать дозу более 16 мг в сутки!).
- При сохранении симптомов на фоне терапии лоперамидом следует увеличить дозу до 2 мг каждые 2 часа (здесь уже следует рассмотреть профилактическое назначение антибиотиков)
- Октреотид — препарат второй линии противодиарейной терапии
- Стартовая доза 100-150 мкг подкожно или внутривенно болюсно 3 раза в день
- При недостижении необходимого эффекта, доза может быть оттитрована до 500 мкг подкожно или внутривенно болюсно 3 раза в день, либо внутривенно капельно – 25-50 мкг в час
- При наличии болевого синдрома назначаются анальгетики, спазмолитики (ношпа, платифиллин, баралгин).
- Артериальная гипертония может быть обусловлена как самим онкологическим заболеванием, так и противоопухолевой терапией
- Наиболее часто наблюдается при применении ингибиторов VEGF
- Сунитиниб
- Сорафениб
- Бевацизумаб и др.
Факторы риска
- АД≥140 / 90 мм рт.ст. до начала терапии
- Сахарный диабет
- ССЗ в анамнезе
- Субклиническое поражение органов-мишеней
- Гипертрофия ЛЖ
- Хроническая болезнь почек со снижением СКФ <60 мл / мин//1.73 м2
- Микроальбуминурия
- Утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий > 0.9 мм
- Наличие атеросклеротических бляшек
- Факторы риска ССЗ
- Курение
- Дислипидемия
- Ожирение
- Малоподвижный образ жизни
Диагностика
- Сбор жалоб пациента и физикальный осмотр с измерением офисного АД
- Внеофисное измерение АДСуточное мониторирование АД, самоконтроль АД
- ЭКГ для выявления гипертрофии ЛЖ, аритмий, сопутствующих болезней сердца
- ЭхоКГ
- Биохимический анализ крови с определением:
- Креатинина и расчётом клиренса креатинина и / или СКФ
- Калия, натрия
- Липидного спектра
- ГШлюкозы
- Общий анализ мочи
- Тест на микроальбуминуриюИз-за возможных нефротоксических эффектов анти-VEGF терапии
- УЗИ почек, ультразвуковое дуплексное сканирование почечных артерий — по показаниям
Профилактика
Немедикаментозная
- Здоровый образ жизни
- Здоровое питание,
- Ограничение употребления поваренной соли
- Отказ от курения
- Увеличение физической активности
- Нормализация веса
Медикаментозная
- Препараты I линии для лечения АГ:
- Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, фозиноприли др.)
- Блокаторы рецепторов ангиотензина II (валсартан, лозартан, телмисартан и др.)
- Дигидропиридиновые антагонисты кальция (амлодипин, фелодипин)
- У пациентов с ИБС или риском развития дисфункции ЛЖ / СН помимо ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента / блокаторов рецепторов ангиотензина II рекомендовано использование бета-адреноблокаторов (предпочтительно небиволол, карведилол)
- Неконтролируемая или осложнённая АГ – возможна отмена лекарственного лечения
- Подробнее о терапии при артериальной гипертензии — https://reclin.ru/artickle/lorem-ipsum-dolor-sit-amet-8/
Систолическую дисфункцию ЛЖ условно делят на два типа:
- I тип – anthracycline – like type – необратимый, связанный с прямым, цитотоксическим поражением кардиомиоцитов – дозозависимый эффект. Обычно возникает после завершения ХТ, чаще всего в течение первого года
- II тип – trastuzumab – like type – как правило, обратимый, связанный с нарушением клеточных функций кардиомиоцитов – дозонезависимый эффект. Чаще возникает на фоне лечения
Клиника
- Одышка при физической нагрузке и в покое
- Кашель
- Слабость, быстрая утомляемость
- Артериальная гипертензияВозможно усугубление ранее существовавшей у пациента гипертонической болезни
- И другие проявления сердечной недостаточности
Диагностика
- Электрокардиография
- Признаки поражения кардиомиоцитов:
- Тахикардия покоя
- Изменения сегмента ST и зубца T (в том числе связанные с ишемическими изменениями миокарда)
- Удлинение интервала QT
- Признаки поражения кардиомиоцитов:
- Эхокардиография
- Кардиальная дисфункция может быть установлена при снижении фракции выброса ЛЖ более чем на 10% от её исходного значения или снижения фракции выброса до уровня ниже нормы на 10 и более %
- Согласно рекомендациям ESMO ЭХО-КГ следует проводить каждые 3 месяца в течении полутора лет после начала проведения противоопухолевой терапии
- Если ФВ ЛЖ ниже 50%, необходима повторная оценка ФВ ЛЖ через 3 недели
- При снижении ФВ ЛЖ ниже 40% отмена лекарственного лечения
- Контроль тропонина
- По данным RUSSCO, значимым считается уровень тропонина, превышающий верхнюю границу референсных значений, указанных для каждой конкретной лаборатории
Профилактика
Немедикаментозная
- Здоровый образ жизниВключая здоровое питание, отказ от курения, регулярные физические нагрузки умеренной интенсивности ≥ 150 мин в неделю
- Выявление и контроль традиционных факторов риска:
- АД <140 / 90 мм рт. ст.
- Холестерин липопротеидов низкой плотности <1,8 ммоль / л при высоком риске, <1,4 ммоль / л при очень высоком риске
- HbA1c <7 % (> 75 лет- 7,5–8 %)
Медикаментозная
- Пациентам с высоким риском кардиотоксичности необходимо назначать профилактическую комбинацию эналаприл в дозах 2,5 — 10 мг/сут + карведилол в дозах 6,5 — 25 мг/сут во время прохождения противоопухолевого лечения
- В соответствии с рекомендациями RUSSCO помимо эналаприла, допустимо также применение:
- Рамиприла
- ПериндоприлаВ стандартных терапевтических дозировках
- Блокаторов рецепторов ангиотензина IIКандесартан, телмисартан, валсартан и др.
- В — блокаторы — карведилол и небивололВ стандартных терапевтических дозировках
Факторы риска
- Факторы риска развития аритмий у онкопациентов могут быть разделены на происходящие:
- Со стороны пациента (наличие ССЗ в анамнезе, возраст, коморбидность — СД2 и ХБП, генетическая предрасположенность)
- Со стороны заболевания (прямая инвазия первичной опухоли или метастаза, активация симпатической нервной системы, присутствие воспаления и другие варианты системного воздействия)
- Со стороны противоопухолевого лечения, которое может быть кардиотоксичным, вызывать предрасположенность к возникновению аритмий (удлинение QT) и прочую системную токсичность (например, электролитный дисбаланс)
- Среди всего многообразия групп лекарственных препаратов, которые ответственны за кардиотоксичность есть те, непосредственная связь которых с развитием именно аритмий была доказана:
- Алкилирующие агенты (Мелфалан, Циклофосфамид)
- Ингибиторы микротрубочек (Паклитаксел)
- Иммуномодулирующие агенты (Талидомид)
- Среди таргетных препаратов: Вориностат, Рибоциклиб, Эверолимус, Дазатиниб, Нилотиниб, Понатиниб, Ибрктиниб, Алектиниб, Церитиниб, Кризотиниб, Дабрафениб, Биниметиниб, Кобиметиниб, Траметиниб
- Ингибиторы иммунных контрольных точек
- CAR-T клеточная терапия
- Отдельно — лучевая терапия, захватившая область сердца
Теперь перейдем к конкретным видам аритмий, их причинам и влиянию на дальнейшую тактику лечения
Синусовая брадикардия и сердечные блокады
- Препараты, которые чаще других могут вызывать данный вид аритмии: талидомид, паклитаксел, кризотиниб, пазопаниб, сунитиниб
- На этапе диагностики брадикардия обычно бессимптомная (ЧСС < 50 ударов в минуту). У некоторых пациентов может быть повышенная усталость, эпизоды головокружений. Для подтверждения диагноза необходимо выполнить ЭКГ и/или Холтеровское мониторирование
- Дифференциальный диагноз проводится с гипотиреозом, наличием электролитных нарушений.
- Брадикардия на паклитакселе зачастую не имеет клинического значения и является бессимптомной. Но, в случае прогрессирования нарушения атриовентрикулярного проведения, при появлении клинической симптоматики, лечение паклитакселом необходимо остановить. Некоторым пациентам в тяжелых случаях может потребоваться установка электрокардиостимулятора
- Брадикардия на кризотинибе представляет собой фармакодинамический эффект, усиливаясь при накоплении препарата в крови. Поэтому важно обращать внимание на межлекарственные взаимодействия с другими препаратами, которые могут усилить эффект кризотиниба в момент его наибольшего действия
- Опасность синусовой брадикардии состоит в возможном развитии слабости синусового узла и асистолии. Соответственно до начала реанимационных мероприятий (то есть на этапе рутинного ведения пациента), необходимо: следить за динамикой ЭКГ
Удлинение QT
- Увеличение интервала QT повышает риска развития жизнеугрожающих сердечных осложнений, включая желудочковую тахикардию Torsades de pointes — это форма полиморфной желудочковой тахикардии, которая может спрогрессировать до фибрилляции желудочков и вызвать внезапную сердечную смерть
- Калькулятор для подсчета скорректированного QT: https://www.mdcalc.com/calc/48/corrected-qt-interval-qtc
- У онкологических пациентов вероятность удлинения интервала QT выше, чем в общей популяции (16%-36% случаев на базовом уровне), как за счет сопутствующих заболеваний, так и назначения препаратов сопроводительной терапии, увеличивающих QT (антиэметики, антигрибковые препараты, макролиды и фторхинолоны), а также на фоне возможных электролитных нарушений, вызванных тошнотой, рвотой и диареей
- Есть нюанс относительно подсчета скорректированного QT — у нас принято расчитывать его по формуле Базета, но есть данные о том, что формулы Fridericia и Framingham лучше коррелируют с клинически значимыми осложнениями, которых мы боимся при удлинении QT
- К противоопухолевым препаратам, на которых может возникнуть удлинение QT, относятся
- Тирозинкиназные ингибиторы (название часто заканчивается на “-ниб”, например: сунитиниб, ленватиниб, регорафениб) Особенно тщательно необходимо следить за пациентами, принимающими сильные ингибиторы цитохрома P450: Атазанавир, Кларитромицин, Итраконазол, Кетоконазол, Лопинавир, Мифепристон, Вориконазол и др. Они могут повышать концентрацию ТКИ, увеличивая риск побочных эффектов
- BCR-ABL1 ингибиторы (используются для лечения хронического миелолейкоза) Иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, босутиниб и понатиниб
- Для того чтобы предотвратить жизнеугрожающие осложнения на фоне увеличенного QT, необходимо делать три вещи: мониторить сам QT, мониторить уровень калия и аккуратно назначать другие препараты, удлиняющие QT
Фибрилляция предсердий
- ФП может приводить к ухудшению симптоматики и гемодинамического состояния, а также сильно увеличивает риск тромбоэмболий у онкологического пациента
- Клинически диагностировать ФП можно после возникновения сердцебиения, одышки, развитию сердечной недостаточности или обморока
- Факторы, предрасполагающие к развитию ФП, включают как присущие пациенту, так и связанные с противоопухолевой терапией (гипертензия на фоне бевацизумаба; ишемия, вызванная 5-фторурацилом), а также основным заболеванием (нарушение электролитного баланса)
- Рак сам по себе повышает склонность к развитию тромбозов за счет трех компонентов триады Вирхова: стаза крови, нарушением баланса между свёртывающей и противосвёртывающей системами крови и эндотелиальной дисфункции. При некоторых видах опухолей (поджелудочной железы, желудка, пищевода, печени, молочной железы и легких) этот риск дополнительно повышается
- Опасными осложнениями ФП являются инсульт, периферические тромбоэмболии сосудов конечностей, а также почечных, кишечных, селезеночных и прочих
- Оценка тромбоэмболического риска у онкологических больных должна проводиться в соответствии с правилами, рекомендованными текущими общими рекомендациями по ФП. Шкалы риска, особенно шкала CHA2DS2-VASc, хотя и не валидированы при онкологии, должны использоваться для выявления пациентов с низким риском, не нуждающихся в антикоагулянтной терапии, в то время как всем остальным пациентам с ФП следует проводить эту профилактику. Следует отметить, что шкала имеет тенденцию недооценивать истинный риск у онкологических больных, которые уже имеют высокий риск тромбообразования
- Многие онкологические больные имеют повышенный риск кровотечений. Шкалу HAS-BLED не следует использовать для установления абсолютных противопоказаний к антикоагулянтной терапии, но ее следует использовать для выявления конкретных пациентов, которым требуется более глубокий мониторинг и «подготовка» к антикоагулянтной терапии
- Что делать: пациента с впервые выявленной ФП необходимо госпитализировать для дообследования и подбора терапии до начала противоопухолевого лечения. Пациента с постоянной формой ФП помимо онколога, оценивающего дополнительные факторы риска, должен наблюдать кардиолог
- Для ранней диагностики рака общий анализ крови НЕ подходит, так как в самом начале развития опухоли в крови никаких изменений нет
Красная кровь
- Эритроциты (RBC):
- Женщины: 3.7-4.7х109/л
- Мужчины: 4.0-6.7х109/л
- Гематокрит (Ht)Соотношение объема плазмы и эритроцитов
- Женщины: 36.1-44.3
- Мужчины: 40.7-50.3%
- Увеличение гематокрита:
- Дегидратация
- Истинная полицитеми
- Прием эритропоэтина
- Уменьшение гематокрита:
- Анемия
- Лейкоз
- Острые и хронические кровотечения
- Инфекции
- Гемоглобин (Hb):
- Женщины: 130-140 г/л
- Мужчины: 140-150 г/л
- Увеличение содержания гемоглобина:
- Относительный эритроцитоз: N RBC/↑Hb/↑Ht — дегидратация
- Абсолютный эритроцитоз: ↑RBC/↑Hb/↑Ht — истинная полицитемия
- Уменьшение содержания гемоглобина — анемия различной этиологии
- Степени тяжести анемии вне зависимости от этиологии:
- Легкая: Hb>90 г/л
- Средняя: Hb 90-70 г/л
- Тяжелая: Hb<70 г/л
- Отдельно классифицируются анемии онкологических пациентов после начала химиотерапии, согласно критериям токсичности СТСАЕ:
- Grade 1 — Hb меньше нижней границы нормы, но больше 100 г/л
- Grade 2 — Hb 80-100 г/л
- Grade 3 – Hb 65-80 г/л
- Grade 4 — жизнеугрожающее состояние
- МСV (Mean cell volume)Размер эритроцита или средний объём эритроцита
- Референсное значение: 80-100 фл
- МСН (Mean corpuscular hemoglobin)Среднее содержание гемоглобина в эритроците
- Референсное значение: 27-33 пг
- МСНС (Mean cell hemoglobin concentration)Степень насыщения гемоглобином эритроцита. Оценивается вместе с Ht и дает представление о средней кислородсвязывающей способности крови
- Референсное значение: 320 — 360 г/л
- RDW (Red cell distribution width)Распределение эритроцитов по размерам
- Ретикулоциты (Rt) — незрелые формы эритроцитов
- Референсное значение: 0,2-1%
- Индексы MCV, MCH/MCHC, RDW, Rt необходимы для классификации анемии
Белая кровь
- Лейкоциты (WBC)
- Референсное значение: 4,0-9,0х109/л
- ↑ Лейкоцитоз — увеличение содержания лейкоцитов более 9,0х109/л
- ↓ Лейкопения — снижение содержания лейкоцитов менее 4,0х109/л
- Очень важно у онкологических больных оценивать абсолютные значения отдельных субпопуляций лейкоцитов (особенно нейтрофилов!)
- Референсное значение: 4,0-9,0х109/л
- Нейтрофилы (NEU)
- Референсные значения:
- Палочкоядерные 1-6% 0,04 — 0,3х109/л
- Сегментоядерные 47-72% 2,0 — 5,5х109/л
- ↑ Нейтрофилез >6,0х109/л: воспаление, гипоксия, лейкозная пролиферация, эндогенная интоксикация
- ↓ Нейтропения <2,0х109/л: апластическая анемия, лейкозы, цитостатики
- Миелосупрессия (нейтропения) — осложнение химиотерапии, при котором абсолютное значение нейтрофилов менее 1,5х109/л
- Степени тяжести согласно критериям токсичности CTCAE 5.0:
- Grade 1 >1,5х109/л
- Grade 2 1,5-1,0х109/л
- Grade 3 1,0-0,5х109/л
- Grade 4 <0,5х109/л (агранулоцитоз) — жизнеугрожающее состояние. Высокий шанс развития грозного осложнения – фебрильной нейтропении
- Референсные значения:
- Эозинофилы (EOS)
- Референсное значение: 0-1% 0,02-0,3*109/л
- У онкологических больных может быть повышен при гиперэозинофильном синдроме, лимфогранулематозе, лейкозе
- Базофилы (BAS)
- Референсные значения: 0-1% 0,0-0,065х109/л
- ↑ Базофильный лейкоцитоз >0,1х109/л
- Базофилия может наблюдаться при хронических миелопролиферативных заболеваниях
- Референсные значения: 0-1% 0,0-0,065х109/л
- Моноцитоз (MON)
- Референсные значения: 2-9 %
- ↑ Моноцитоз >0,7х109/л: лейкоз
- Референсные значения: 2-9 %
- Лимфоцитоз (LYM)
- Референсное значение: 18-40%
- ↑ Лимфоцитоз >3,0х109/л: лимфопролиферативные заболевания
- Референсное значение: 18-40%
Тромбоциты
- Тромбоциты (PLT)
- Референсное значение: 150-400х109/л
- ↑ Тромбоцитоз >400х109/л: хронический миелолейкоз, мегакариоцитарный лейкоз
- ↓ Тромбоцитоз <150х109/л: острый лейкоз
- Референсное значение: 150-400х109/л
- Ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) – токсическая реакция с проявлением на коже ладоней и подошв, возникающая в результате применения цитостатиков
Факторы риска
- Противоопухолевый препарат, доза, длительность инфузии, комбинация двух и более препаратов
- Возраст < 65 лет
- Женский пол
- Нарушения почечной функции
- Нарушение печеночной функции
- Сопутствующие кожные заболевания
- Себоре
- Гипергидроз
- Дерматиты
- Алкоголизм
- Перегревание телаГорячие водные процедуры, активная физическая нагрузка, климат
- Повышенная кровоточивость
- ОжирениеПовышенное давление на подошвы, трение в местах физиологических складок, сгибов
Клинические провявления
Классификация ЛПС
- В настоящее время используется классификация, разработанная национальным раковым институтом CTCAE v4.03, которая подразделяет «дерматологическую токсичность» с локализацией на ладонях и подошвах на 3 степени
- Критерием различий между степенями является выраженность симптомов и ограничение физической активности
- В клинической практике нередко границы между степенями стираются
Профилактика
- Проводить осмотр кожи ладоней и подошв пациента, получающего противоопухолевую терапию, при каждом визите
- Проинформировать пациента об необходимости обращения к врачу при проявлении первых признаков ЛПС
- При выявлении первых признаков заболевания проводить осмотр совместно с дерматологом для определения тактики ведения
Рекомендации пациенту
- Систематически самостоятельно осматривать кожу ладоней и подошв
- Ежедневное мыть ноги теплой водойУтром и вечером
- Регулярно наносить на кожу ладоней и подошв увлажняющие, смягчающие кремы – как минимум 2 раза в день (за 3–5 дней до начала и во время противоопухолевой терапии, особенно после ванны, перед сном):
- Антиоксидантный гель-пленку
- Кератолитические кремы с мочевиной 10 %
- Возможно использование лечебно-косметических средств с более низкой концентрацией мочевины 2–5 %
- Удалить загрубевшие участки кожи, мозолиЖелательно аппаратным методом в подологическом кабинете
- Самостоятельно использовать только мягкие пилинги для обработки кожи стоп, ванночки с морской солью, натуральную неабразивную мочалку – не чаще одного раза в неделю
- Носить только хлопчатобумажное белье и комфортную обувь, исключающую чрезмерное сжатие стопы. Обувь должна быть из натуральных материалов, хорошо вентилируемая (исключить кроссовки), с мягкими (ортопедические) стельками
- При принятии водных процедур использовать теплую воду, мягкое (жидкое) мыло, промокать (не растирать!) кожу мягким полотенцем
- Ограничить или по возможности исключить занятия спортом, длительные пешие прогулки, но при этом стараться часто изменять позицию стопы
- По возможности ограничить активные виды деятельности с использованием пальцев рук Клавиатура компьютера, клавишные инструменты, оборудование, требующее плотного захвата (музыкальные инструменты, теннисная ракетка и т.д.
- Выполнять работу лучше сидя
- Обеспечить себе полноценное питание, богатое нутриентами, витаминами и минералами. Особенно важно потреблять продукты, богатые кальцием, железом, цинком, витаминами А, Е и омега-3 жирными кислотами
- Обеспечить адекватную гидратацию для предотвращения сухости кожи: 8–12 стаканов воды в деньЕсли нет противопоказаний
Лечение
- Все ваши рекомендации и назначения должны быть согласованы с дерматологом!
- Доказана эффективность целекоксиба по 200 мг внутрь, 1 раз в день при кожной токсичности на фоне капецитабинаЧто именно из цитостатиков получает ваш пациент можно узнать по его справке, в каждом онко-учреждении пациенты получают справки с данными по диагнозу и методам лечения, которым он был подвержен
- При развитии ЛПКР или ЛПС ≥ 2 степени:
- Лечение проявлений кожной токсической реакции должно быть согласовано с дерматологом;
- Необходимо уменьшить дозу или прекратить терапию, что приводит к редукции симптомов
Определение
- Нейропатия, обусловленная противоопухолевой лекарственной терапией — распространенный побочный эффект, который зависит от лекарственного препарата, дозы (достижение кумулятивной дозы), продолжительности воздействия и метода оценки нейропатии (анамнез, использование электронейромиографии)
- Нейропатия может быть результатом прямого токсического воздействия на нервную систему или косвенно вызванных лекарствами метаболических нарушений, нарушений мозгового кровообращения или, в случае ингибиторов контрольных точек (иммунотерапия), аутоиммунных нарушений
- Стойкая сенсорная и моторная невропатия является серьезной клинической проблемой у пациентов, которые прошли химиотерапию, в течение длительного времени (спустя 6 месяцев/1-2 года и более после завершения химиотерапии)
- У части пациентов нейропатия сохраняется даже спустя длительное время после окончания терапии
- Поражение нервной системы может привести к хронической боли, ограниченной подвижности и нарушению мелкой моторики, проприоцепции и равновесия, а также может способствовать функциональным ограничениям.
- Зачастую выделяют следующие виды нейропатии:
- Нейропатия, вызванная препаратами платины
- Нейропатия, вызванная неплатиновой противоопухолевой лекарственной терапией
- Острая или хроническая нейротоксичность
Диагностика
- Клиническая картина дебютирует в течение первых 2 месяцев начала лечения, прогрессирует во время лечения и стабилизируется после его завершения, постепенно уменьшаясь/улучшаясь в проявлениях в течение нескольких месяцев
- Препараты платины имеют особенности по длительности нейропатии. После прекращения лечения цисплатином или оксалиплатином у 30% пациентов полинейропатия в среднем продолжает ухудшаться на протяжении 3 месяцев. Улучшение возникает позже, но бывает неполным
- При прекращении лечения таксанами (паклитаксел) улучшение наступает в течение 3-6 месяцев. Примерно 80% пациентов может иметь остаточные явления в течение 2 лет после завершения лечения
- Чаще наблюдается сенсорная периферическая полинейропатияИсключением является талидомид, который у 30-40% пациентов сопровождается слабостью и тремором. В свою очередь паклитаксел также может быть связан с двигательной нейропатией (главным образом проксимальной) у 14% пациентов
- Поражение вегетативной нервной системы встречается редко. Так, винкристин и другие представители алкалоидов барвинка способствуют развитию запора
- У большинства химиотерапевтических препаратов периферическая полинейропатия обычно имеет симметричное, дистальное распределение по принципу «чулок и перчаток»
- Клинически выражается в виде:
- Онемения, парестезий (ложных ощущений)
- Иногда боли, которая обычно начинается с пальцев ног, распространяясь проксимально на ноги и руки
- Более длительное лечение может усугубить симптомы с генерализованной потерей глубоких сухожильных рефлексов и более выраженным нарушением чувствительности
- Острая нейротоксичность может возникнуть в течение нескольких часов или дней после приема препарата:
- Основными проявлениями острой нейротоксичности препаратов платины (оксалиплатин): повышенная чувствительность к холоду (пациенты описывают, будто ударяет током, если взять холодное из холодильника), дискомфорт в горле на холодном воздухе, мышечные спазмы, онемение вокруг рта, в кончиках пальцев рук и ног
- Острая нейротоксичность таксанов (паклитаксел): гриппоподобный синдром — артралгии, миалгии, жгучие парестезии кистей и стоп и потеря рефлексов
- Клинически выражается в виде:
Профилактика и лечение
- Эффективных профилактических мер не существует
- Пациенты получают полные дозы нейротоксичных препаратов. При усилении симптомов необходимо обсудить пользу/риск применения этого лечения, редуцировать дозы или сменить препарат на менее токсичный. В любом случае сбор жалоб и анамнеза пациента, вынесение этого в медицинскую документацию напомнит онкологу-химиотерапевту проговорить это с пациентом
- Физические упражненияАэробные нагрузки низкой или умеренной интенсивности, при удовлетворительном самочувствии пациента рекомендовать любую физическую активность, которую он может выполнить
- Менее доказанные методы:
- Есть данные, что улучшению симптомов хронической нейротоксичности в виде нейропатической боли способствуют антидепрессанты, в частности, дулоксетин
- Криотерапия (использование замороженных носков и перчаток до, во время и после инфузии препарата), компрессионная терапия (ношение хирургических перчаток на один размер меньше (по две перчатки на руку)) с криотерапией или без нее могут частично предотвращать симптомы полинейропатии
- Некоторые исследования демонстрируют, что низкий уровень витамина D, вероятно, является фактором риска развития нейропатии, связанной с паклитакселом. Необходимы проспективные исследования, чтобы проверить, уменьшает ли прием добавок витамина D периферическую нейропатию, связанную с паклитакселом. Таким образом можно предложить пациентам, принимающим паклитаксел, пройти скрининг на дефицит витамина D и восполнить его, если уровень низкий
- При развитии гриппоподобного синдрома на фоне химиотерапии, содержащей таксаны, рекомендуют прием НПВС
- Не использовать:
- Витамины группы В, ноотропы, нейропротекторы, ацетил-L-карнитин, противосудорожные средства, так как они либо не изучены в отношении профилактики или лечения нейротоксичности противоопухолевой лекарственной терапии, либо способны даже ее усугубить
Неврологические побочные эффекты противоопухолевой лекарственной терапии
В таблице представлены лекарственные препараты и возможные проявления нейропатии:
Определение
Синдром лизиса опухоли (СЛО) состояние, приводящее к ряду метаболических расстройств, вызванных массивным и резким высвобождением клеточных компонентов в кровоток вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток.
- Чаще всего синдром лизиса опухоли встречается при таких онкологических заболеваниях, как лейкоз или лимфома Беркитта, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ).
Факторы риска развития СЛО:
- Быстропролиферирующая злокачественная опухоль
- Большой размер опухоли
- Опухоль высокочувствительная к лекарственной терапии
- Начало лучевой терапии
Кроме того, риск повышается при наличии определенных особенностей организма:
- Высокий уровень мочевой кислоты или фосфатов до начала лечения
- Нарушения в работе почек
- Выделение малого количества мочи
- Обезвоживание
Патогенез
- В связи с массивным высвобождением клеточного содержимого и продуктов распада опухолевых клеток в системный кровоток возникают следующие метаболические изменения:
- Гиперурикемия
- Развивается вследствие поступления в кровоток из разрушенных опухолевых клеток большого количества нуклеиновых кислот, конечным продуктом распада которого является мочевая кислота
- Гиперкалиемия
- Также является следствием массивного цитолиза и представляет собой одно из наиболее грозных проявлений СЛО, являющееся частой причиной внезапной смерти пациентов вследствие асистолии
- Гиперфосфатемия
- Развивается в результате массивного поступления фосфатов из распадающихся опухолевых клеток и характеризуется нарастанием их концентрации в сыворотке крови
- Вторичная гипокальциемия
- Развивается в связи с гиперфосфатемией из-за образования внутрисосудистых и тканевых комплексов кальция с фосфатом
- Метаболический ацидоз (часто непропорциональный степени выраженности почечной недостаточности)
- Острая почечная недостаточность
Вышеописанные электролитные нарушения, приводят к преципитации кристаллов мочевой кислоты и обструктивному нефрокальцинозу + особенности опухолевой патологии (инфильтрация почек опухолевыми клетками, опухолевая обструктивная нефропатия, лекарственная нефропатия)
Клиника
- Своевременная диагностика СЛО не всегда возможна ввиду отсутствия специфических клинических симптомов на ранних стадиях его развития, даже при наличии определенных отклонений в лабораторных показателях
- Чаще всего видимые признаки СЛО развиваются через 48–72 ч после начала лечения
Со стороны сердечно-сосудистой системы
- Застойная сердечная недостаточность, нарушения проводимости, гипотензия, на электрокардиограмме
- Расширение комплекса QRS и удлинение интервала Q–T, обусловленные гипокальциемией; остроконечные зубцы Т, желудочковые аритмии, брадикардия и даже внезапная смерть при выраженной гиперкалиемии
Со стороны нервной системы клиническая картина обусловлена главным образом гипокальциемией
- Онемение, ощущение покалывания, мышечные судороги и подергивания. Неврологические симптомы могут прогрессировать вплоть до тетании и эпилептиформных припадков. Гиперфосфатемия также способствует развитию мышечных судорог и тетании
- При гиперурикемии могут отмечаться нарушения сознания вплоть до комы
Со стороны желудочно-кишечного тракта
- Тошнота, рвота, диарея, спастические нарушения в различных отделах кишечника
Со стороны органов зрения
- Возможен отек диска зрительного нерва, регрессирующий после нормализации уровня кальция. Иногда наблюдается ретробульбарный неврит с односторонней потерей зрения
Лабораторные показатели:
- Повышение уровня мочевой кислоты – 476 мкмоль/л и выше
- Гиперкалиемия 6 ммоль/л и выше;
- Гиперфосфатемия 1,45 ммоль/л и выше;
- Гипокальциемия 1,75 ммоль/л и ниже
- Или увеличение показателя на 25% и более по сравнению с исходным уровнем
Лечение
- Основными принципами терапии СЛО являются гидратация, коррекция метаболических нарушений и лечение ОПН
- С целью своевременной коррекции электролитных и биохимических нарушений в период распада опухоли необходим контроль за уровнем калия, кальция, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, общего белка, фосфатов в сыворотке крови, определение Ph мочи 1-2 раза в день
Лечение гиперурикемии
- Введение жидкости
- Объем вводимой жидкости должен превышать физиологическую потребность в 1–2 раза, а скорость диуреза составлять примерно 100 мл/ч
- Для оценки состояния водного баланса, предотвращения волемической перегрузки необходимо ежедневное взвешивание пациента, контроль центрального венозного давления 2 раза в день, диуреза и баланса жидкости каждые 6 часов.
- Применение аллопуринола
- Режим дозирования: 100мг/м2 внутрь каждые 8 ч или 200–400мг/м2/сут в/в за 1–3 введения (максимальная суточная доза 600мг).
- Альтернативный вариант — применение расбуриказы
- Расбуриказа в дозе 0,15–0,2 мг/кг вводится 1 раз в сутки в 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в виде 30-минутной инфузии в течение 5 дней
- При отсутствии эффекта от консервативных мероприятий показан гемодиализ.
Лечение гиперфосфатемии
- Умеренная, > 2,1 ммоль/л гиперфосфатемия: Избегать введения фосфата в/в. Назначить средство, связывающее фосфат (алюминия гидроксид, кальция карбонат (при низком содержании кальция в сыворотке)
- При отсутствии эффекта от консервативных мероприятий и повышении уровня сывороточного фосфора более 3,3 ммоль/л (≥10,2 мг/дл) показан экстренный гемодиализ.
Лечение гиперкалиемии
- При появлении первых ее признаков должны быть налажены непрерывная регистрация ЭКГ и лабораторный мониторинг
- Умеренная и бессимптомная, > 6 ммоль/л гиперкалиемия:
- Избегать введения калия в/в и внутрь
- Мониторирование ЭКГ и сердечного ритма
- Полистиролсульфонат натрия. Внутривенно медленно капельно вводят концентрированные (20–40%) растворы глюкозы с инсулином из расчета 1 ЕД инсулина на 4 г глюкозы в объеме 10–20 мл/кг массы тела больного
- Тяжелая гиперкалиемия (> 7 ммоль/л) и/или с клиническими проявлениями: требуется принятие экстренных мер
- При появлении ЭКГ-признаков гиперкалиемии (в виде остроконечных зубцов Т, расширения комплекса QRS) либо при возникновении желудочковых аритмий и брадикардии – медленное осторожное введение 10–30 мл 10% раствора глюконата кальция, позволяющего быстро (но кратковременно!) купировать нарушения ритма
- При отсутствии эффекта от консервативных мероприятий показан гемодиализ
Лечение гипокальциемии
- Кальция глюконат 50–100мг/кг в/в медленно под контролем электрокардиограммы
- «СИНДРОМ ЛИЗИСА ОПУХОЛИ: ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ПРОФИЛАКТИКА, ЛЕЧЕНИЕ» Е.Г. Громова, Л.С. Кузнецова, Онкогематология, стр 61-63, 2007
- «Современный подход в диагностике и лечении синдрома острого лизиса опухоли у детей: обзор литературы» Н. В. Матинян, Т. Т. Валиев, Л. А. Мартынов, В. П. Акимов, Е. А. Ковалева, Ю. В. Буйденок, Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова, 2023
Главные редакторы
- Чиж Григорий Алексеевич
- Вычугжанина Анна Андреевна
Авторы
- Селиверстова Ольга Михайловна
- Нугуманова Диля Ягафаровна
- Загретдинова Дилия Ринатовна
- Миргородская Виктория Алексеевна
- Шелковникова Виктория Руслановна
- Ротенко Полина Владимировна
- Мартиросян Давид Владимирович
- Аитова Гузель Хусниддиновна
- Асланова Айгюн Тарлан кызы
- Заворохина Дарья Дмитриевна
- Мехралызаде Асмар Айюб кызы